維生素類之生理功能及攝取: 11月 2011

2011年11月29日星期二

維生素B12之生理功能與攝取

維生素B12(Vitamin B12，或維它命B12)，非指單一化合物，而是指鈷胺素(cobalamin，或簡稱Cbl)的衍生物(derivatives)。鈷胺素的衍生物分子構造，主要由兩個部分組成，一個部分為由四個吡咯(pyrrole)分子所組成的平面式(planar)的咕啉(corrin)環，環中心鍵結螯合(chelate)一個鈷原子，另一部分為由一分子核苷酸所形成圈狀物(nucleotide loop)，兩個部分鍵結起來就形成了鈷胺素，如下圖所示，

咕啉環(紅線) 環狀核苷酸(藍線)

¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾

¤ \ ¤ ½ ½

½ N N ½ ½

½ \ ¤ ½ ½

R ¾ ¾ ½ ¾ Co ¾ ½¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾

½ ¤ \ ½

½ N N ½

½ ¤ \ ¤

¾ ¾ ¾

其中R為官能基，若為甲基(-CH₃)，就成為甲基鈷胺素(methylcobalamin，或簡稱methyl Cbl)；若R為羥基(-OH)，即成為羥基鈷胺素(hydroxycobalamin，或簡稱hydroxy Cbl)；若R為氰基(-CN)，即成為氰基鈷胺素(cyanocobalamin，或簡稱cyanoCbl)；若R為硝基(-NO₂)，即成為硝基鈷胺素(nitrocobalamin，或簡稱nitroCbl)；若R為水分子(H₂O)，就成為水鈷胺素(aquocobalamin，或簡稱aquoCbl)；若R為去氧腺苷基(deoxyadenosyl)，就成為去氧腺苷基鈷胺素(5¢-deoxyadenosylcobalamin，或簡稱adoCbl)。以上所提，methyl Cbl、hydroxy Cbl、cyanoCbl、nitroCbl、aquoCbl、及adoCbl，皆為鈷胺素的衍生物，即皆為維生素B12。

有關鈷胺素衍生物分子較清楚的構造圖，則請自行至Google或Yahoo搜尋，輸入「cobalamin」，進行圖片搜尋，即可看到許多說明圖。

維生素B12中，具有生物活性的，只有methyl Cbl及adoCbl，而其餘的衍生物都須轉換成methyl Cbl及adoCbl才能發揮作用。在人體內維生素B12主要功能，係參與骨髓中DNA之合成、參與甲硫胺之合成、琥珀醯基輔脢(succinyl-CoA)生成反應等。倘若維生素B12攝取不足，症狀主要在發生在血液與神經系統，例如巨胚紅血球性貧血，全身無力、易疲勞、臉色蒼白貧血，或者神經性併發症，四肢感覺障礙、認知能力變差等。

西元1925年，美國紐約羅徹斯特(Rochester)大學的Whipple及Robscheit-Robbins利用狗的出血性貧血，餵食各種不同食物後，發現牛肝可明顯有助於血紅素的生成，即血的再生(blood regeneration)。(參考文獻 FS Robscheit-Robbins and GH Whipple, Am J Physiol, 72, p. 408-418, 1925) 西元1926年，美國波士頓(Boston)的兩名醫生Minot及Murphy，發現牛肝(beef liver)可以緩解人的惡性貧血(pernicious anemia)，並推論牛肝中應含有一種未知的抗惡性貧血因子(anti-pernicious anemia factor)。(參考文獻 GR Minot and WP Murphy, JAMA, 87(7), p. 470-476, 1926) 西元1934年，Whipple、Minot及Murphy三人共得諾貝爾獎，表揚他們對治療惡性貧血的貢獻。西元1948年，Rickes等人自動物肝臟萃取出抗惡性貧血因子的結晶，並取名為維生素B12。(參考文獻 EL Rickes et al, Science, 107(2781), p. 396-397, 1948) 同年，西元1948年，Smith亦自鏈黴菌的醱酵液(streptomyces griseus fermentation liquors)中萃取出抗惡性貧血因子的結晶。(參考文獻 EL Smith, Br J Nutr, 6(3), p. 295-299, 1952) 西元1955年，瑞士的有機化學家Eschenmoser成功從細菌或黴菌的培養中製造生成維生素B12，這也是目前商業生產維生素B12 的主要方法。(參考文獻 A Eschenmoser et al, Helv Chim Acta, 38, p.1890-1904, 1955) 西元1956年，Hodgkin確認了維生素B12的分子結構，係由咕啉環及核苷酸圈狀鏈兩者所組成。(參考文獻 DC Hodgkin et al, Nature, 178(4524), p. 64-66, 1956) 自此，便完成了維生素B12基本的發現工作。西元1964年，Hodgkin獲得諾貝爾獎，表揚他研究鑑定出維生素B12(cyanocobalamin)的分子結構。西元1972年，哈佛大學化學系有機化學合成專家Woodward(1965年諾貝爾化學獎得主)與瑞士蘇黎世高等工業學院的Eschenmoser合作成功發展出製造維生素B12之有機合成方法。(參考文獻 RB Woodward, Pure Appl Chem, 33(1), p. 145-177, 1973，http://www.iupac.org/publications/pac/pdf/1973/pdf/3301x0145.pdf)

維生素B12之生理功能

維生素12中，具有生物活性的，只有methyl Cbl及adoCbl，而其餘的衍生物都須轉換成methyl Cbl及adoCbl才能發揮作用。在人體內，特別是methyl Cbl是一個非常重要的輔助酵素因子(cofactor)，參與多種重要代謝反應，methyl Cbl及adoCbl所參與的重要代謝反應，於此僅約略列舉數項如下，有興趣者，則請自行參考其它更詳細的資料

(1)參與DNA合成

在DNA的合成過程中(請參考本部落格貼文「維生素B9之生理功能與攝取(四之二)」)，維生素B12(methyl Cbl)作為cofactor，或稱輔助因子)主要參與其中一個步驟，簡示如下

TS & Vit. B12

N5,10-methylene THF + dUMP à DHF + dTMP

由此可知一個人若缺乏維生素B12，於是無法進行DNA合成及修補，則細胞就無以分裂增殖。因此易產生早產、新生兒體重不足、兒童成長遲緩、或大人加速老化等問題，也易罹患巨胚紅血球性貧血的病症。(請參考本部落格貼文「維生素B9之生理功能與攝取(四之二)」)

(2)高半胱胺酸轉化成甲硫胺酸

在甲硫胺酸脢(methionine synthase，簡稱MS)及維生素B12(methyl Cbl)的催化下，可將高半胱胺酸(homocysteine)轉化成甲硫胺酸(methionine)，其反應簡單表示如下

homocystein + N5-methyl THF à methionine + THF

其中N5-methyl THF及THF為維生素B12。

高半胱胺酸在血液中濃度過高會刺激血管平滑肌增生，使血管通道縮小，且易導致動脈硬化，從而容易引起心血管病變，如心肌梗塞、腦中風等。因此，倘維生素B12攝取不足，導致高半胱胺酸轉化成甲硫胺酸發生問題，則會使血液中高半胱胺酸濃度過高，而對心血管健康甚為不利。而且，實務上，其實可利用血中高半胱胺酸濃度檢驗一個人是否維生素B12缺乏，亦即若血中高半胱胺酸的濃度過高，就是代表可能罹患維生素B12缺乏的問題了。

甲硫胺酸在體內可進一步被代謝成S-腺甲硫胺酸(S-adenosylmethionine，簡稱SAM)，SAM伴演為甲基(methyl)給與者，為非常重要的輔助酵素，在體內參與超過100種代謝反應，如合成膽鹼(choline)代謝反應等，據研究對關節強化、緩解關節炎、抗憂鬱等具正面效果。對於SAM所參與的代謝反應及其生理功能的詳細情形，請讀者自行閱讀其它相關資料。

(3)輔助丙醯基輔脢轉化為琥珀醯基輔脢

人所食用的脂肪，經過消化水解後，轉化為脂蛋白、甘油、及游離脂肪酸，再運輸到所需要的組織去。(請參考本部落格貼文「脂肪之消化、攝取與脂肪酸分類(下)」) 游離脂肪酸可通過細胞膜進入細胞，然短、中鏈游離脂肪酸可直接進入溶酶體(peroxisome)及粒線體(mitochondria)，而長鏈游離脂肪酸則須藉與左旋肉鹼(L-carnitine)的結合方能進入粒線體，緊接著進行脂肪酸代謝。若人體細胞缺乏肉鹼，則長鏈游離脂肪酸會堆積在細胞內，嚴重的話易導致細胞死亡，其症狀可為疲勞、肌肉無力、肥胖、血脂增高等。

游離脂肪酸在粒線體進行代謝反應，(脂肪酸詳細代謝過程，請讀者自行研讀相關資料)，經酵素作用、及貝它-氧化作用(b-oxidation)後，偶數碳鏈脂肪酸，可全數轉換生成乙醯基輔脢(acetyl-CoA)，如10個碳鏈脂肪酸可生成5個乙醯基輔脢，而奇數碳鏈脂肪酸，無法完全轉換生成乙醯基輔脢，除產生乙醯基輔脢外，還會外加生成1個丙醯基輔脢(propionyl-CoA，主鏈含3個碳的分子)，例如11個碳鏈脂肪酸可生成4個乙醯基輔脢及1個丙醯基輔脢。其中乙醯基輔脢可直接進入檸蒙酸循環，而丙醯基輔脢則無法直接進入檸蒙酸循環，須先轉換成琥珀醯基輔脢(succinyl-CoA)，才能加入檸蒙酸循環，才能為人所利用。(請參考本部落格的貼文「人體能量來源：葡萄糖與ATP-ADP能量循環以及CoQ10簡介(三之三)」)

丙醯基輔脢轉化為琥珀醯基輔脢，包含三個步驟，簡示如下

(i)在丙醯基輔脢化脢(propionyl-CoA carboxylase，EC 6.4.1 .3)及生物素(biotin)的催化作用下，丙醯基輔脢可轉化為右旋甲基丙二醯基輔脢(D-methylmalonyl-CoA)，反應如下

propionyl-CoA + HCO₃^- + ATP à D-methylmalonyl-CoA + ADP + Pi

(ii)在甲基丙二醯基輔脢異構脢(methylmalonyl-CoA epimerase)的作用下，右旋甲基丙二醯基輔脢可轉化為左旋甲基丙二醯基輔脢(L-methylmalonyl-CoA)，反應如下

D-methylmalonyl-CoA D L- methylmalonyl-CoA

(iii)在甲基丙二醯基輔脢變位脢(methylmalonyl-CoA mutase)及維生素B12(adoCbl)的作用下，左旋甲基丙二醯基輔脢可被轉化為琥珀醯基輔脢(succinyl-CoA)，反應如下

L-methylmalonyl-CoA D succinyl-CoA

所以總反應可簡單表示如下

propionyl-CoA à D-methylmalonyl-CoA D L-methylmalonyl-CoA D succinyl-CoA

因此，假如一個人缺乏維生素B12的話，則左旋甲基丙二醯基輔脢無法被轉化為琥珀醯基輔脢，而殘留的左旋甲基丙二醯基輔脢就會被氧化產生甲基丙二酸(methylmalonic acid)，甲基丙二酸可能滯留在細胞內或釋放至血液中，而終引起所謂甲基丙二酸血症(methylmalonic acidemia，簡稱MMA)的病症，亦屬有機酸血症(organic academia)的一種，症狀可能疲倦無力、嘔吐、或嚴重的化會導致昏迷或死亡。(參考文獻 CE Prada et al, J Pediatrics, 159(5), p. 862-864, 2011；O Stokke et al, Clin Chim Acta, 45(4), p. 391-401, 1973；S Toyoshima et al, J Nutr, 125(11), p. 2846-2850, 1995) 而且，實務上，亦可以利用血中甲基丙二酸的濃度，檢驗一個人是否維生素B12缺乏，亦即若血中甲基丙二酸的濃度過高，就是代表可能罹患維生素B12缺乏的問題。

(4)白胺酸轉化為貝它白胺酸

西元1976年，Poston首先發現，在白胺酸胺基酸變位脢(leucine 2,3-aminomutase)及維生素B12(adoCbl)的催化下，白胺酸(leucine)轉化為貝它白胺酸(b-leucine)，此白胺酸轉化反應，目前尚未發現對人體有何重要性。(參考文獻 JM Poston, J Bio Chem, 251(7), p. 1859-1863, 1976，http://www.jbc.org/content/251/7/1859.full.pdf+html)

從以上簡述，維生素B12的影響主要在RNA、DNA基因的生成及脂肪代謝上，應已可約略瞭解維生素B12對人體生理功能的重要性了，至於其它詳細的代謝反應，請讀者自行參考相關資料。

維生素B12之消化、吸收、及排泄

動物及一般植物皆無法自製維生素B12，只有細菌、菌類植物(fungi)、及藻類才能合成維生素B12。一般肉類食物較富含維生素B12，而一般植物食物則不含或微含維生素B12，視植物所賴以生長的環境而定(如土壤、腐木等)，如果土壤中所散佈的菌種為可製造維生素B12的菌種，經根部吸收，則該植物中就會因此含有多多少少微量的維生素B12；就算含維生素B12的綠藻類(chlorella、sprirulina)，也會因生長環境的不同而導致維生素B12含量的不同。

一般食物中的維生素B12，都是與蛋白質分子結合(bound to protein)的維生素B12為主，當食物進入胃部後，經由胃酸(gastric acid)及胃蛋白脢(pepsin)的作用，會將維生素B12與其原本所結合的蛋白質分子分離；接著，唾腺(salivary gland)及胃黏膜(gastric mucosa)所分泌一種R蛋白質(R protein，即haptocorrin)，為唾液(saliva)及胃液(gastric juice)的成分之一，與維生素B12有很高親和力(affinity)，在胃中，維生素B12會再與R蛋白質接合形成維生素B12-R蛋白質複合物(B12-R protein complex)，R蛋白質係為一種醣蛋白(glycoprotein，即帶有醣類分子的蛋白質)，R蛋白質與維生素B12接合，可以保護維生素B12，使維生素B12不會化學變性(denaturation)。

維生素B12-R蛋白質複合物進入小腸後，在十二指腸處(請參考本部落格貼文「淺談蛋白質消化、牛奶之消化爭議、胺基酸代謝」)，在胰蛋白脢(pancreatic trypsin)及蛋白質分解脢(proteases)的作用下，可降低維生素B12與R蛋白質親合力(affinity)，讓維生素B12可自由地與內在因子(intrinsic factor，簡稱IF)接合形成B12-IF複合物。IF亦是一種醣蛋白，由胃壁細胞(parietal cells)所分泌，一路隨著食糜流入迴腸。而由胰臟及膽道細胞(ductular cells)所分泌的鈣離子及碳酸氫根離子亦有助於B12-IF複合物的形成。IF可以保護維生素B12不被消化液及細菌破壞，一直到傳送至迴腸處止。

在迴腸，特別是迴腸末梢(distal ileum)，有些黏膜細胞(enterocytes)表面有專門對B12-IF複合物吸引(強親合力之故)的接受器(receptors，又稱cubilins)，B12-IF複合物接合至(attach to) 接受器，透過接受器的協助，然後B12-IF複合物進入黏膜細胞；在黏膜細胞內，B12脫離IF後，再與輸送蛋白質轉鈷胺素II(transcobalamin II，簡稱TC II)結合(有時少部分B12亦使用TC I 或TC III，但效率低)，接著穿過黏膜細胞的基底膜(basolateral membrane)，約有95%進入血液循環系統、5%進入淋巴循環系統，大部分經由肝門靜脈運送至肝臟儲存，少部分送至全身各組織細胞利用。

迴腸的黏膜細胞，從接受器吸收，一直到釋放出B12-TC II至血液中，約需耗時3-4小時，因此通常平均來說，不論吃多少B12，每餐(meal)人體大概只能吸收1.5到2.5微克的維生素B12。(參考文獻 JM Scott, Eur J Clin Nutr, 51, Suppl, p. S49-S53, 1997) 實際上，以目前研究的進展來說，人體對B12的消化吸收的詳細過程，其實可說仍尚未完全明瞭。

通常，正常健康的人，人體所儲存的維生素B12，在缺乏攝取情況發生後，可再支撐2-5年，才會造成維生素B12缺乏的問題。全身約有60%維生素B12儲存於肝臟，約30%儲存肌肉，約10%儲存其它臟器等區域。每天，人體所流失的維生素B12，約佔全身儲存量的0.1-0.2%，假設一位非素食的人，體內約儲存有2000-3000微克的維生素B12，每日流失約3微克，因此可計算出，即使完全不食用含維生素B12的食物的情形下，人體可再支撐2-5年，才會造成維生素B12缺乏的問題，一般來說，由於食物中多多少少含微量的維生素B12，因此支撐超過3年應無問題。

維生素B12，與維生素B9雷同，亦會進行腸肝循環(請參考本部落格貼文「維生素B9之生理功能與攝取(四之三)，有助於維持維生素B12儲存量的穩定。

過量或未消化吸收的B12的排泄方式，主要透過排尿、排便的方法，很少部分採用排汗的方式。通常，當血液中含多餘B12時，人體會經由腎臟透過尿液排出；而未消化吸收或腸肝循環未吸收或大腸中細菌所產生的B12未吸收的，皆經由大腸透過糞便排出；而有些皮膚細胞所排出多餘的B12，則可藉由汗液排出。

維生素B12之基本特性

維生素B12，為維生素中最大的分子，最特別的是，在分子中含有一個金屬鈷原子。B12為聞起來、嘗起來無味的暗紅色粉末，結晶粉末的熔點，高於攝氏300度，耐熱性尚可，約在攝氏100度可維持穩定一段時間；但對光、酸、鹼性溶液，顯不穩定、易受破壞。B12溶於水，空氣中具吸濕性，在烹飪過程，其流失主要是由水溶解所造成，維生素B12在各種烹飪過程，其防止流失的注意事項，實約略與維生素B1雷同，因此請讀者自行參考本部落格的貼文「維生素B1之生理功能與攝取」，即可得到相關資料。

維生素B12缺乏

因平時飲食(dietary)問題而導致維生素B12缺乏，甚少發生。維生素B12缺乏的原因主要有兩種，一為遺傳，天生消化吸收B12有障礙，利如IF缺乏或輸送蛋白質缺乏等，另一種為老化，特別是60歲以上的老人(約有10-15%60歲以上老人易發生維生素B12缺乏)，消化吸收機能退化，如胃黏膜萎縮退化等。倘若有食慾不振、消化不良、失去味覺、舌頭發炎等症狀，則應注意是否為維生素B12缺乏的警訊。

因飲食(dietary)問題而導致維生素B12缺乏，主要會發生於素食者身上，不過多攝取含B12的植物(如綠藻、麥片)或攝取B12營養補充品，克服維生素B12缺乏的問題並不困難。

維生素B12缺乏的症狀與維生素B9(葉酸)缺乏的症狀頗為相性，不同的是主要在於脊髓(spinal cord)的退化，維生素B12缺乏的症狀若服用葉酸治療，則貧血症狀可得到緩和，但神經系統的症狀並不會獲得改善，此時就可能有機會分辨出維生素B9缺乏或維生素B12缺乏的問題。

維生素B12缺乏較嚴重時，其症狀包括有巨胚紅血球性貧血，神經性病變(neuropathy)，如失智(dementia)、神經經神失常(neuropsychiatric disorders)、痙攣性癱瘓(spastic paraparesis)、反射亢奮(hyperactive reflexes)等，高同半胱胺酸血症(hyperhomocysteinemia)，如易流產、靜脈阻塞、高血壓、腦中風等風險，及脂肪肝(及肝臟脂肪變性，hepatic steatosis)等。

維生素B12過量

維生素B12因過量攝起所引起的毒性(或謂副作用)大部分情況並不明顯，據研究經由靜脈一次注射2.5毫克(2500微克)，並無發現特別毒性(參考文獻 G Mangiarotti et al, Int J Art Org, 9, p. 417-420, 1986)；即使每日口服1毫克(1000微克)連續5年，亦發現無特別毒性。(參考文獻 H Berlin et al, Acta Med Scand, 184, p. 247-258, 1968) 目前尚無因經由飲食(dietary)攝取過量而引起副作用的研究報告，而且目前亦無足夠的研究資料可以訂定每日攝取上限(upper limit)。

維生素B12與藥物或其它物質之交互作用

以下列舉數項與維生素B12產生交互作用(interactions)之例子，提供參考

(1)酒精：由於酒精會使B12的腸肝循環發生障礙，據稱係酒精使肝臟、小腸吸收能力降低之故，終導致維生素B12缺乏。

(2)維生素C：同時食用B12與大量維生素C，將降低B12吸收及破壞B12。(參考文獻 V Herbert et al, JAMA, 230(2), p. 241-242, 1974)

(3)降低B12吸收之藥物：如aminoglycoside antibiotics、colchicine、aminosalicylic acid and its salts、phenytoin、primidone、phenobarbital、cholestyramine、neomycin、chloramphenicol、potassium chloride等。

(4)強體松：類固醇強體松(prednisone)可增進B12之吸收。

(5)口服避孕藥：有些口服避孕藥會降低B12吸收。

行政院衛生署建議之每日維生素B12攝取量

行政院衛生署食品藥物管理局建議之每日維生素B12攝取量(mg/d) http://www.fda.gov.tw/content.aspx?site_content_sn=285

年齡別	微克
0 ~ 6個月	0.4
7個月 ~ 1歲	0.6
1 ~ 3歲	0.9
4 ~ 6歲	1.2
7 ~ 9歲	1.5
10 ~ 12歲	男	2.0
	女	2.2
13 ~ 歲	2.4

懷孕期，應再增加攝取0.2微克；哺乳期，則應再增加攝取0.4微克

維生素B12之食物來源

常見食物每百克食用部分之維生素B12營養含量(mg/ 100g，資料擷取自衛生署食品衛生處) http://www.doh.gov.tw/CHT2006/DM/DM2.aspx?now_fod_list_no=602&class_no=3&level_no=4

穀物類

全麥土司：0.21mg。麥片(人工添加)：1.7mg。米漿：0.06mg。

肉類

牛腿肉：2.2mg。羊肉：1.6mg。大里肌(豬)：0.82mg。五花肉：0.88mg。

豬血：0.14mg。豬肝：25.6mg。鴨肉：2.79mg。里肌肉(肉雞)：0.09mg。

魚貝類

吳郭魚：2.09mg。鯖魚(煎)：9.48mg。烏魚子：19.71mg。文蛤：74.7mg。

小卷：4.22mg。烏賊(花枝)：1.17mg。明蝦：3.42mg。紅蟳：4.63mg。

蛋類

雞蛋：2.02mg。雞蛋白：0.64mg。雞蛋黃：4.65mg。

乳品類

高品質鮮乳：0.36mg。乳酪：0.52mg。優酪乳(低脂)：0.04mg。

概略總結(SUMMARY)

1.由於人體對維生素B12每日所需的攝取量，相當微量，對正常飲食者，極易自日常三餐中攝取足量，因此由飲食引起而罹患維生素B12缺乏者，甚為罕見。

2.富含維生素B12的食物，主要為肉類、魚貝類及蛋類。

3.素食者，可食用綠藻、或由綠藻萃取出的B12營養補充品，以攝取足夠的維生素B12。當然腸內某些細菌，亦可製造少量維生素B12為人所用。

4. 60歲以上的老人，消化吸收機能退化，約有10-15%60歲以上老人易發生維生素B12缺乏，應請教醫師或營養師，確認須採用口服或靜脈注射方式補充維生素B12。

5.素食者及60歲以上老人，有需要時，最好能適時定期做血液或尿液檢驗，檢查是否有維生素B12缺乏的問題。

2011年11月8日星期二

維生素B9之生理功能與攝取

維生素B9(Vitamin B9，或維它命B9)，非指單一化合物，而是指葉酸(folic acid或filicin)及其衍生物(derivatives)。葉酸的分子構造，主要由三個部分組成，如下圖所示，左邊為帶有甲基(-CH₃)、酮基(-C=O)、與胺基(-NH₂)的蝶啶(pteridine)，中間為對胺基苯甲酸(或稱安息酸，para-amino-benzoic acid)，右邊為麩胺酸(glutamic acid)

COOH

CH₂

) ( ½

N N ( ) CH₂

¤¤ \ ¤ \\ ) ( ½

H₂N ¾ C C C ( C == C O ) CH₂

½ ║ ½ ) ¤ \ ║ ( ½

H ¾ N C C ¾ CH₂ ¾ N¾C C¾C ¾ N ¾ CH

\ ¤ \ ¤¤ ( ½ \\ ¤¤ ) ½ ½

C N ) H C ¾ C ( H COOH

║ ( )

O ) (

蝶啶 對胺基苯甲酸 麩胺酸

葉酸的化學結構，因此可簡化表示如下

(蝶啶) ¾(對胺基苯甲酸) ¾(麩胺酸)

有時候，左邊的蝶啶與中間的對胺基苯甲酸會被合起來一起稱作蝶醯(pteroyl)，因此只含一個麩胺酸的葉酸又可被稱作蝶醯單麩胺酸(pteroylmonoglutamic acid)；當葉酸帶有2-6個的麩胺酸，此時葉酸可被稱作「蝶醯多麩胺酸」(pteroylpolyglutamic acid，簡稱PGA)，舉例來說，帶有3個麩胺酸的葉酸，其簡化之分子結構圖可表示如下

(蝶啶) ¾(對胺基苯甲酸) ¾(麩胺酸) ¾(麩胺酸) ¾(麩胺酸)

　或 (蝶醯) ¾(麩胺酸) ¾(麩胺酸) ¾(麩胺酸)

假使葉酸分子中帶有n個麩胺酸，那麼其簡化之分子結構圖則可表示如下

(蝶啶) ¾(對胺基苯甲酸) ¾(麩胺酸)n

或 (蝶醯) ¾(麩胺酸)n

當葉酸進入生物體後，會自然形成較穩定的葉酸鹽類(folate)，圖示如下

(蝶醯) ¾NH¾CH¾CH₂¾CH₂¾CH₂-COO^- M₁⁺

COO^- M₂⁺

其中，若M₁+及M₂⁺同時不為氫離子，而是其它的正離子(如Na⁺、K⁺等)或正離子團(如NH₄⁺等)，那麼就是葉酸鹽類了。僅含一個麩胺酸鹽(glutamate)的葉酸鹽之化學結構，則可簡化表示如下

(蝶啶) ¾(對胺基苯甲酸) ¾(麩胺酸鹽)

或 (蝶醯) ¾(麩胺酸鹽)

通常，在自然食物中，葉酸鹽常帶會有2-6個的麩胺酸鹽，此時葉酸鹽可被稱作「蝶醯多麩胺酸鹽」(pteroylpolyglutamate)，舉例來說，帶有3個麩胺酸鹽的葉酸鹽，其簡化之分子結構圖可表示如下

(蝶啶) ¾(對胺基苯甲酸) ¾(麩胺酸鹽) ¾(麩胺酸鹽) ¾(麩胺酸鹽)

　或 (蝶醯) ¾(麩胺酸鹽) ¾(麩胺酸鹽) ¾(麩胺酸鹽)

帶有3個麩胺酸鹽的葉酸鹽，其化學結構，可較清楚的圖示如下

O ( O (

║ ) ║ )

(蝶醯) ¾NH¾C¾(CH₂)₃¾C¾NH¾C¾(CH₂)₃¾C¾NH¾C¾(CH₂)₃¾COO^-

½ ( ½ ( ½

COO^- ) COO^- ) COO^-

( (

1個麩胺酸鹽 ) 1個麩胺酸鹽 ) 1個麩胺酸鹽

假使葉酸鹽分子中帶有n個麩胺酸鹽，那麼其簡化之分子結構圖則可表示如下

(蝶啶) ¾(對胺基苯甲酸) ¾(麩胺酸鹽)n

或 (蝶醯) ¾(麩胺酸鹽)n

葉酸之還原衍生物：二氫葉酸及四氫葉酸

葉酸或葉酸鹽，可經由二氫葉酸還原脢(dihydrofolate reductase，簡稱DHFR，酵素代號EC No. 1.5.1 .3)的催化下，進行還原作用，若在蝶啶的環鏈上加成上兩個氫原子，則可形成二氫葉酸(dihydrofolic acid)，或二氫葉酸鹽(dihydrofolate，簡稱DHF)，若在蝶啶的環鏈上加成上四個氫原子，則可形成四氫葉酸(tetrahydrofolic acid)，或四氫葉酸鹽(tetrahydrofolate，簡稱THF)。

如前述，葉酸鹽經DHFR作用，加上兩個氫原子，會形成DHF(二氫葉酸鹽)，其反應式及DHF化學結構分別簡示如下

DHFR

folate + NADH + H⁺ D DHF + NAD⁺

或 DHFR

folate + NADPH + H⁺ D DHF + NADP⁺

N N

¤¤ \ ¤ \

H₂N¾ C C C ¾H

½ ║ ½

H ¾ N C C ¾ CH₂ ¾ (對胺基苯甲酸) ¾ (麩胺酸鹽)

\ ¤ \ ¤¤

C N

║

二氫葉酸鹽再經DHFR作用，再加上兩個氫原子，則會形成THF(四氫葉酸鹽)，其反應式及THF化學結構分別簡示如下

DHFR

DHF + NADH + H⁺ D THF + NAD⁺

或 DHFR

DHF + NADPH + H⁺ D THF + NADP⁺

N N

¤¤ \ ¤ \

H₂N ¾ C C C ¾H

½ ║ ½

H ¾ N C C ¾ CH₂ ¾ (對胺基苯甲酸) ¾ (麩胺酸鹽)

\ ¤ \ ¤ \

C N H

║ ½

O H

四氫葉酸鹽及其單碳代謝衍生物

葉酸，在人體內並無生物活性，其衍生物二氫葉酸及四氫葉酸才具有生物活性，而以四氫葉酸(或四氫葉酸鹽)最為重要，可以說四氫葉酸鹽(THF)及其衍生物的生理功能就是維生素B9的生理功能，亦不為過。四氫葉酸鹽及其衍生物可利用單碳代謝(one carbon metabolism)之反應方式，彼此可以相互轉換。[所謂「單碳代謝」，白話簡單地說，就是含一個碳原子(即單碳)的碳基團(如甲基-CH₃、甲氧基-OCH₃、羥甲基-CH₂OH、亞甲基¾CH₂¾、次甲基¾CH==、亞胺甲基¾CH==NH、醛基-CHO等)能在分子間移轉的反應] 四氫葉酸鹽及其衍生物作為單碳基團(one carbon unit)的供應者或傳遞者的角色，其作用位置主要在蝶啶的第5及第10個氮原子上，主要的四氫葉酸鹽及其衍生物相互轉換反應路徑(pathway)圖(有關更詳細反應路徑，包括其所利用的酵素，請自行參考相關資料)，簡單圖示如下

¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾

¯ |

¾ ¾ ¾ ¾> THF D N10-formyl THF |

½ E E |

N5-methyl THF ß N5,10-methylene THF D N5,10-methenyl THF ¾ ¾

N5-formimino THF

N5-methyl THF(N5-甲基四氫葉酸鹽)的化學結構，簡單表示如下

N N

¤¤ \ ¤ 8 \

H₂N ¾ C C 7 C ¾H

½ ║ ½

H ¾ N C 6 C ¾ CH₂ ¾ (對胺基苯甲酸) ¾ (麩胺酸鹽)

\ ¤ \ 5 ¤ \

C N H

║ ½

O CH₃

N10-formyl THF(N10-醛基四氫葉酸鹽)的化學結構，簡單表示如下

N N

¤¤ \ ¤ 8 \

H₂N ¾ C C 7C ¾H C == C O

½ ║ ½ 9 10 ¤ \ ║

H ¾ N C 6C ¾ CH₂ ¾ N¾ C C¾ C ¾ (麩胺酸鹽)

\ ¤ \ 5 ¤ \ ½ \\ ¤¤

C N H C C ¾ C

║ ½ ¤ \\

O H H O

至於其它THF衍生物的化學結構，如N5,10-methylene THF(N5,10-亞甲基四氫葉酸鹽)、N5,10-methenyl THF(N5,10-次甲基四氫葉酸鹽)、及N5-formimino THF(N5-亞胺甲基四氫葉酸鹽)，有興趣的讀者，請自行參考相關資料，在網路上或書籍中皆容易查到。

維生素B9之生理功能

維生素B9(葉酸及葉酸衍生物)中，葉酸衍生物(folic acid derivatives，或有時泛稱為folates)二氫葉酸及四氫葉酸才具有生物活性，而以四氫葉酸(或四氫葉酸鹽)最為重要，可以說四氫葉酸鹽(THF)及其衍生物的生理功能就是維生素B9的生理功能，亦不為過。(參考文獻 J B McNeil et al, Genetics, 142(2), p. 371-381, 1996)在人體內，THF是一個非常重要的輔助酵素因子(cofactor)，參與多種重要代謝反應，THF所參與的重要代謝反應，於此僅約略列舉數項如下，有興趣者，則請自行參考其它更詳細的資料

(1)參與DNA合成

DNA主要由四種磷酸物所聚合而成，即去氧腺核苷二磷酸(dADP)、去氧鳥糞核苷三磷酸(dGTP)、去氧胸腺核苷三磷酸(dTTP)、及去氧胞核苷三磷酸(dCTP)四種，簡單圖示如下

dGTP

dUDP à dUMP à dTMP à dTDP à dTTP à DNA ß dADP

dCTP

維生素B9，葉酸衍生物之一，N5,10-methylene THF，主要參與dUMP(去氧尿核苷單磷酸，或deoxyuridine monophosphate)轉化為dTMP(去氧胸腺核苷單磷酸，或thymidine monophosphate)之反應，在胸腺核苷酸鹽合成脢(thymidylate synthase，簡稱TS)的催化下，N5,10-methylene THF可移轉甲基給dUMP，而形成dTMP，其反應簡示如下

N5,10-methylene THF + dUMP à DHF + dTMP

一個人若缺乏維生素B9，於是無法進行DNA合成及修補，則細胞無以分裂增殖。因此易產生早產、新生兒體重不足、兒童成長遲緩、或大人加速老化等問題。

當DNA合成發生障礙時，紅血球的細胞核中的DNA合成速度減緩，所以細胞分裂速度減緩，導致紅血球生成數目減少，然在細胞質(由細胞液與細胞器所組成)內的RNA合成並不受影響，而細胞器的功能亦屬正常，紅血球無法分裂，卻一味長大，導致細胞質部分脹大、而細胞核幼小的現象，此時即產生紅血球體積異常變大、但紅血球數目變少的貧血症狀，此種貧血症狀，稱之為巨胚紅血球性貧血(megaloblastic anemia)。因此一個人若缺乏維生素B9，易罹患巨胚紅血球性貧血的病症。

(2)胺基酸相互轉換(amino acid interconversions)

**絲胺酸(serine)與甘胺酸(glycine)相互轉換

在絲胺酸羥基甲基轉移脢(serine hydroxymethyltransferase，簡稱SHMT)的催化下，絲胺酸可轉化成甘胺酸，而在甘胺酸羥基甲基轉移脢(glycine hydroxymethyltransferase，簡稱GHMT)的催化下，甘胺酸可轉化成絲胺酸，其反應簡單表示如下

SHMT

serine + THF D glycine + N5,10-methylene THF + H₂O

GHMT

**將高半胱胺酸(homocysteine)轉化成甲硫胺酸(methionine)

在甲硫胺酸脢(methionine synthase)及維生素B12等酵素的催化下，可將高半胱胺酸轉化成甲硫胺酸，其反應簡單表示如下

homocystein + N5-methyl THF à methionine + THF

高半胱胺酸在血液中濃度過高會刺激血管平滑肌增生，使血管通道縮小，且易導致動脈硬化，從而容易引起心血管病變，如心肌梗塞、腦中風等。因此，倘維生素B9攝取不足，導致缺乏N5-methyl THF，則會使血液中高半胱胺酸濃度過高，而對心血管健康甚為不利。

(3)參與IMP的合成

亞黃嘌呤核苷酸(inosine monophosphate，簡稱IMP)，可轉化為單磷酸鳥嘌呤核苷酸(gaunosine monophophate，簡稱GMP)或腺嘌呤核苷酸(adenosine monophosphate，簡稱AMP)，接著GMP可分解形成鳥糞嘌呤(guanine，簡稱G)，而AMP可分解形成腺嘌呤(adenine，簡稱A)，其反應式簡示如下

AMP + PPi D adenine + PRPP

GMP + PPi D guanine + PRPP

其中PPi為雙磷酸鹽(diphosphate)，PRPP為5-磷酸核糖-1-焦磷酸(5-phosphoribosyl-1-pyrophosphate)。(請參考本部落格貼文「漫談蛋白質食物應適當攝取，以預防痛風與尿酸結石(四之二)」)於此於是可知，IMP可以生成嘌呤(purines，或稱普林)，即鳥糞嘌呤與腺嘌呤。

PRPP為合成IMP的起始原料。PRPP可由葡萄糖經一連串代謝反應而生成，首先葡萄糖先經磷酸化產生葡萄糖6-磷酸(glucose 6-phosphate)，再經磷酸五碳糖反應途徑(pentose phosphate pathway)可產生5-磷酸核糖(ribose 5-phosphate，簡稱R5-P)，透過磷酸核糖雙磷酸脢(ribose-phosphate diphosphokinase，酵素代號為EC 2.7.6 .1)的催化下，可將R5-P轉化為PRPP，其反應式簡示如下

EC 2.7.6 .1

R5-P + ATP à PRPP + AMP

IMP的合成，係由PRPP為起始原料，歷經10個反應步驟而生成IMP，其整個反應途徑簡單圖示如下

PRPPàPRAàGARàFGARàFGAMàAIRàCAIRàSAICAIRàAICARàFAICARàIMP

維生素B9，N10-formyl THF，主要參與以上IMP合成反應中的第3及第9步驟，即GAR(glycinamide ribonudeotide)轉化為FGAR(formylglycinamide ribonudeotide)及AICAR(aminoimidazole carboxamide ribonucleoside) 轉化為FAICAR(formaminoimidazole carboxamide ribonucleoside，反應式簡示如下

GAR + N10-formyl THF D FGAR + THF

AICAR + N10-formyl THF D FAICAR + THF

因此，人體若缺乏維生素B9，IMP合成會發生障礙，便無法順利生成DNA、RNA所需的成分鳥糞嘌呤及腺嘌呤，影響細胞分裂增殖，容易造成成長遲緩及加速老化的問題。(請參考本部落格貼文「漫談蛋白質食物應適當攝取，以預防痛風與尿酸結石(四之一)」)

從以上簡述，維生素B9的影響主要在RNA、DNA基因的生成上，也應可約略瞭解維生素B9對人體生理功能的重要性了，至於其它的代謝反應，請讀者自行參考相關資料。

維生素B9之發現歷程

西元1931年，英國醫學家Wills Lucy利用肝臟萃取物(liver extract)及酵母醬(Marmite，酵母萃取物)成功緩解懷孕婦女巨胚紅血球性貧血的症狀，她認為一定有一種治療劑(curative agent)在裡面，她甚至猜測可能是一種維生素B的東西。(參考文獻 L Wills et al, Indian J Med Res, 17, 777-792, 1930；L Wills et al, British Med J, 1, 1059-1064, 1931) 西元1938年，WC Langston等人，利用人工控制餵食猴子的方法，並且食物中未含何維生素B，先讓猴子產生巨胚紅血球性貧血症狀，然後再給予當時已發現的維生素B如維生素B1(thiamin chloride)、維生素B2(riboflavin) 、維生素B3(nicotinic acid)、維生素B6進行治療，但仍得不到療效，因此他們認為巨胚紅血球性貧血並非由維生素B所引起，而是一種人類尚未得知的維生素，他們先暫取名為維生素M。(參考文獻 WC Langston et al, J Exp Med, 68(6), p. 923-940, 1938) 西元1940年，Snell等人利用控制培養乾酪乳酸桿菌(Lactobacillus casei)的方法，發現一種未知的成長因子，他們將之取名為「norite eluate factor」。(參考文獻 EE Snell et al, J Bacteriol, 39(3), p.273-285, 1940) 同年，西元1940年，Hogan等人利用人工控制餵食雞隻的方法，先讓雞隻產生巨胚紅血球性貧血症狀，再添加當時已知的維生素進行餵食治療，如維生素A、B1、B2、D、E、K，但都無法治癒貧血症狀，但豬肝酒精萃取物卻可緩解貧血的症狀，因此他們認為有一種人類尚未瞭解的維生素B存在可治癒巨胚紅血球性貧血，他們將之取名為維生素Bc，其中c代表chicks，表示維生素Bc為對雞隻很重要的一種維生素B。(參考文獻 AG Hogan et al, J Biol Chem, 132, p. 507-517, 1940) 西元1941年，Mitchell等人從4噸重的菠菜中萃取出一種很純的酸性物質，並取名為「葉酸」(folic acid，源自拉丁文folium – leaf)，作用就像維生素一樣，他們的實驗證明對乳酸菌Streptococcus lactis R是一個重要的成長因子(growth factor)，因此他們宣稱「葉酸」萃取物應是一種維生素。(參考文獻 HK Mitchell et al, J Am Chem Soc, 63(8), p. 2284-2284, 1941) 自此，究竟「norite eluate factor」、「維生素Bc」、「葉酸」三者是否同為一物，則持續爭論無法獲得一致結論，筆者認為應與維生素B9的衍生物較為繁複有關，因此發現維生素B9的過程就較為坎苛。西元1943年，Pfiffner等人首先自肝臟萃取物中取得維生素Bc的結晶物。(參考文獻 J J Pfiffner et al, Science, 97(2522), p. 404-405, 1943) 西元1946年，Angier等人自肝臟萃取物中取得一種乾酪乳酸桿菌(Lactobacillus casei)的成長因子，後人常簡稱為L casei factor，其生物功能類似維生素Bc，他們分析出的化學結構為蝶醯麩胺酸(pteroylglutamic acid，簡稱PGA)，在維生素B9發現歷史過程中，實屬一大突破。(參考文獻 RB Angier et al, Science, 103(2683), p. 667-669, 1946) 西元1948年，Gordon等人首先合成出一種酫基蝶醯麩胺酸，比起葉酸，其生物活性非常高。(參考文獻 M Gordon et al, J Am Chem Soc, 70(2), 878-879, 1948) 西元1951年，美國德州大學W Shive教授的研究團隊發現一種不同於亞葉酸(folinic acid，亦屬葉酸衍生物)但又極類似於亞葉酸的化合物，且將之命名為folinic acid-SF。(參考文獻 EH Flynn et al, J Am Chem Soc, 73(5), p. 1979-1982, 1951) 同年，西元1951年，不久W Shive教授的研究團隊旋即證明出folinic acid-SF的化學結構即為N5-formyl PGA，並同時製作出N10-formyl PGA，這是繼Angier找出PGA的化學結構後的另一項重大突破。後來，經證實，Gordon等人在1948年所研發的合成方法，其產物事實上即為N10-formyl PGA，並為許多學者採用，用以研究N10-formyl PGA之生化特性。(參考文獻 M May et al, J Am Chem Soc, 73(7), p. 3067-3075, 1951) 自此，便完成了維生素B9基本的發現工作。

維生素B9之基本特性

葉酸(folic acid)，為黃橘色結晶粉末，熔點約為攝氏250度，溶於弱酸性及弱鹼性溶液中，微溶於中性水中及甲醇中，難溶於有機溶劑中；葉酸在酸性溶液中受熱，極易損壞，也易受光或紫外光照射而損壞。

維生素B9經烹飪過程，頗容易流失，例如牛肉，用水煮，約流失41%，若用炒的，則約流失50%。(參考文獻 FM Aramouni et al, J Food Qual, 14(5), p. 357-365, 1991)

維生素B9之消化、吸收、及排泄

維生素B9在天然食物中，大都以葉酸衍生物(folic acid derivatives，亦可稱作folates)的型式存在，且以蝶醯多麩胺酸鹽(pteroylpolyglutamates)佔大部分，葉酸(folic acid)含量甚低。

在g-glutamylhydrolase(通常稱作folate conjugase)的酵素催化下，在小腸內，蝶醯多麩胺酸鹽可被水解為蝶醯單麩胺酸鹽(pteroylmonoglutamates)，只有單麩胺酸鹽的葉酸衍生物才能被小腸吸收。在小腸內，在DHFR的催化下，單麩胺酸鹽的葉酸衍生物，亦可進一步被轉化為DHF或THF，再由小腸吸收。小腸所吸收的葉酸衍生物，透過血液被送至肝臟。但若小腸所吸收的單麩胺酸鹽的葉酸衍生物為N5-methyl THF，則N5-methyl THF可不必被送至肝臟，而可直接被送至全身各處的組織細胞，進入細胞為細胞所用。

在血液中，維生素B9大都以N5-甲基四氫葉酸鹽(N5-methyl THF)與蛋白質接合的型式，傳送至全身各處的組織細胞。在血液中，約有60~70%的葉酸衍生物都會與低親和力(low affinity)的蛋白質接合的方式運送，其餘未與蛋白質接合的稱為自由態葉酸衍生物(free folates)，其中所使用的蛋白質有一半以上為白蛋白(albumin，血清中的白蛋白佔總蛋白質的50%以上，主要由肝臟製造，可作為結合蛋白，具有維持滲透壓及運輸藥物、代謝物、毒素、激素之功能)。

在肝臟中，由小腸送來的葉酸衍生物，要用的，就轉化為N5-methyl THF，透過血液循環送至全身各處的組織細胞，不用的，再將小腸送來的單麩胺酸鹽葉酸衍生物，在folylpolyglutamate synthetase酵素的催化下，轉化為葉酸衍生物多麩胺酸鹽，在肝臟儲存起來。

在肝臟內，多餘的葉酸衍生物，可被自發氧化反應切斷C9-N10鍵(參考文獻 GP Lewis et al, Analytical Biochem, 93, p. 91-97, 1979)，形成兩部分，一為蝶啶環 (pterin) 部分，及另一對胺基苯甲基麩胺酸鹽醯胺(para-aminobenzoylglutamate，簡稱pABG)部分，再透過血液，送至腎臟，隨尿液排出；其反應簡單圖示如下

9 ( 10

(蝶啶) ¾CH₂¾ NH¾(對胺基苯甲酸) ¾(麩胺酸鹽)

)

pterin ( pABG

再透過酵素N-acetyltransferase type 1 (NAT1)的催化下，pABG可轉化為N-acetyl-p- aminobenzoylglutamate(簡稱N-Ac-pABG)。(參考文獻 RF Minchin, Biochem J, 307, p. 1-3, 1995)在人體內，約85%的pABG會轉化為N-Ac-pABG。

在未服用葉酸營養補充品下，排泄的尿液中，成分主要為pterin、N-Ac-pABG，及少部分為pABG，也可能包含有極微量的葉酸衍生物；但若服用葉酸營養補充品的情況下，則尿液中可能會含大量的葉酸衍生物。(參考文獻 MA Caudill et al, J Nutr, 132, p. 2613-2616, 2002) 通常，在未服用葉酸營養補充品的情況下，血液流經腎臟期間，葉酸衍生物可自由通過腎絲球(glomerulus)而不被過濾掉，且可經腎小管(renal tubules)表皮組織再吸收利用，因此葉酸衍生物不太會隨尿液排出，而需分解成pterin、N-Ac-pABG、pABG才能被排出。(參考文獻 CA Goresky et al, J Clin Invest, 42(12), p. 1841-1849, 1963)

自腸道經肝門靜脈及全身各組織隨血液送來的葉酸衍生物，肝臟並非照單全收，而是有相當可觀的部分(considerable amounts)的葉酸衍生物會釋放出來，隨著膽汁，經過膽管、十二指腸，再進入小腸，重新消化吸收，再經肝門靜脈送回至肝臟，周而復始，此即所謂的「腸肝循環」(enterohepatic circulation)，其簡單示意圖表示如下

組織細胞

肝門靜脈 à 肝臟 à 膽管

Û Ü

小腸 ß¾¾¾¾¾¾¾¾ 十二指腸

未吸收者隨糞便排出

根據近年的研究，葉酸衍生物進入腸肝循環，對人體內維持葉酸衍生物(folates)的儲存量甚為重要。(參考文獻 AJA Wright et al, J Nutr, 135(3), p. 619-623, 2005；VE Ohrvik et al, Nutrients, 3, p. 475-490, 2011) 例如酗酒者，由於酒精會使folates的腸肝循環發生障礙，據稱係酒精使肝臟、小腸吸收能力降低之故，致使folates隨尿液及糞便排泄增加，最終導致維生素B9缺乏。(參考文獻 CH Halsted et al, J Nutr, 132(8), p. 2367S-2372S, 2002) 成年人的folates主要儲存於肝臟，約可使用3-5個月，因此除非長期未食用含維生素B9食物的人，才會造成維生素B9缺乏的症狀，亦即須經過相當時間的維生素B9攝取不足，才會顯現維生素B9缺乏的病症。。

Folates亦會隨糞便排出，但由於很難與腸內細菌所合成的folates作區分，因此人體自行吸收的folates究竟有多少隨糞便排出，於是變得很不容易估算。(參考文獻 JF Gregory III et al, J Nutr, 128(11), 1896-1906, 1998)

葉酸(folic acid，或稱pteroylmonoglutamic acid，或稱蝶醯單麩胺酸)雖不具生物活性(biological activity)，但由於葉酸為單麩胺酸物質，因此很容易直接被小腸吸收，並轉化為具生物活性的葉酸衍生物，為人所利用，目前葉酸是所有維生素B9中，其生物利用度(bioavailability，或謂生體可用率)是最高的(參考文獻 VE Ohrvik et al, Nutrients, 3, p. 475-490, 2011)，平均來說，食物中的folates的生物利用度約只有葉酸的一半(50%)。甚至有時候，經過烹飪後，由於folates既溶於水、又怕光、又怕熱，食物中folates的生物利用度竟至降為0%，即表示所有folates皆已損壞而無法利用了。就以補充維生素B9來說，生食新鮮蔬菜水果，不失為明智的選擇，然最有效率的方法，則莫過於直接食用營養補充品葉酸了。

神經管缺損

神經管(neuraltube)係指包覆在腦及脊髓外面的保護構造，而神經管缺損(neural tube defect，簡稱NTD)，則主要係指在懷孕早期，神經管發育過程發生障礙所致的缺損問題。

人類受精卵以有絲分裂成長經5-7天左右，會形成約100個細胞組成的囊胚(blastocyst)在子宮漂浮，再經數天後，囊胚便會在子宮壁著床，略呈圓形的囊胚可分成兩部分，為內部細胞團塊(inner cell mass)、及外表的外圍細胞團塊(outer cell mass)；外圍細胞團塊，會逐漸形成胎盤(placenta)，內部細胞團塊會逐漸形成雙層構造，稱為雙層胚板(bilaminar embryonic disc)，一層外胚葉(epiblast)，另一層為內胚葉(hypoblast)。內胚葉最後會形成卵黃囊，約在第三週左右，而外胚葉則會發育分化成三個胚層，即外胚層(ectoderm)、中胚層(mesoderm)、及內胚層(endoderm)。約在第三週至第八週期間，外胚葉的三個胚層，會逐漸發育成胎兒，其中內胚層會發育分化成呼吸系統、消化系統、肝臟、胰臟、膀胱，中胚層則會發育分化成心臟、腎臟、骨骼、軟骨、肌肉、血球細胞、血管，外胚層細胞則再發育分化為兩層，即神經外胚層(neural ectoderm)與表皮層(ectoderm)，表皮層最後會形成皮膚、指甲、毛髮等構造，神經外胚層則會發育為神經系統。

神經外胚層，剛開始為平板結構，稱作神經板(neural plate)，之後，神經板會彎曲對折，兩端接合閉合，形成中空的神經管(neural tube)。神經管的前端會發育成腦部，其餘則發育為脊髓(spinal cord)及周邊神經。當神經管沒有適切成型，沒有閉合好，就會造成脊椎骨及肌肉無法包裹保護脊髓，此即脊柱分裂(spina bifida)之症狀，亦屬神經管缺損之一種。神經管的形成過程，請自行至Google或Yahoo搜尋，輸入「neural tube formation」，進行圖片搜尋，即可看到許多說明圖。

神經管缺損，大致可以分成兩類，第一類為開放型(open)之神經管缺損，較為常見，另一類為封閉型(close)之神經管缺損。開放型(open)之神經管缺損，包括無腦畸形(anencephaly)、腦澎出(encephaloceles)、(大腦水化症)hydranencephaly、枕腦畸形(iniencephaly)、腦裂畸形(schizencephaly)、及脊柱裂(spina bifida)；第二類為封閉型之神經管缺損，則如脂肪性脊髓脊膜澎出(lipomyelomeningocele)、脂肪性髓膜瘤(lipomeningocele)、脊髓栓系綜合徵(tethered cord syndrome)。

神經管在懷孕過程正常的發育後，腦與脊髓，會有腦脊髓液(cerebrospinal fluid，簡稱CSF)包圍著作為外部撞擊力的緩衝(cushion)，其外再包覆著腦脊髓膜(又稱腦膜，meninges)，腦脊髓膜包含有三層膜，由內而外分別為軟膜(pia meter)、蜘蛛膜(arachnoid)、及硬膜(dura mater)，具有營養提供及保護的功能；其外再接著腦覆蓋著頭顱骨(skull)、脊髓覆蓋著脊椎骨(bones of the spine，或vertebrae)，提供堅固的保護。

神經管的缺損(即神經管不正常發育)，通常在懷孕的第一個月就發生了，問題是懷孕的第一個月恐怕仍有許多婦女甚至都還不知道自己已懷孕了呢，因此只要婦女知道自己懷孕後，幾乎無法再做預防的工作，只能接受胎兒有或無神經管缺損的事實。

根據研究文獻，且目前已為大家廣泛接受的事實，就是懷孕婦女在懷孕前及懷孕數週內，服用足量的葉酸，確實可以降低神經管缺損的機率。(參考文獻 RJ Berry et al, N Engl J Med, 341(20), p. 1485-1491, 1999；HV Toriello, Genet Med, 13(6), p. 593-596, 2011) 對於預備要懷孕的婦女，最為大家所接受的葉酸攝取量為每日400微克(即0.4毫克)。須注意的是，對於預備要懷孕的婦女，有行房(sexual activity)之日起，最好就開始服用葉酸，因很難確定那一次行房能受孕成功之故。(參考文獻 DB Shurtleff, Cerebrospinal Fluid Research, 1(1), p. 5-8) 至於為何預備懷孕婦女服用葉酸可以降低胎兒罹患神經管缺損的機率，目前(2011年11月)原因則仍不明朗。

近來，美國康乃爾大學的研究團隊，發表神經管缺損與SHMT1的基因有關，當遺傳的SHMT1基因非正常時，就會顯現神經管缺損的症狀，而且SHMT1基因具單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphism，簡稱SNP)的特性，係指單核苷酸(即A、G、C、T)的替換而引起基因特性的改變。SHMT1基因特性的改變，主要是會影響絲胺酸羥基甲基轉移脢(serine hydroxymethyltransferase，簡稱SHMT，請參考本文前述之「維生素B9之生理功能」)的催化功能，即其生物活性的高低，且SHMT與神經管缺損密切相關。(參考文獻 SG Heil et al, Mol Genet Metab, 73(2), p. 164-172, 2001；AE Beaudin et al, Am J Clin Nutr, 93(4), p. 789-798, 2011)

SHMT1基因具單核苷酸多態性，表示小孩的SHMT1基因不見得會與父母的相同，因小孩的SHMT1基因可能因單核苷酸(即A、G、C、T)的替換而發生基因特性的改變，根據研究，超過90%神經管缺損(NTD)的患者，幾乎皆無家族病史。因此莫因無NTD的家族病史就掉以輕心，只要準備懷孕的婦女都應儘可能服用葉酸，以降低罹患NTD的風險。

維生素B9缺乏

維生素B9缺乏是一種易於發生的一種維生素缺乏症，在缺乏初期，症狀相當不明顯，可能有易累、易怒、沒胃口之症狀，長期缺乏，則可能導致貧血、生長遲緩、動脈硬化、胎兒體重過輕、胎兒神經管缺損等症狀。

基本上，維生素B9缺乏之症狀，只須服用葉酸就可痊癒，然有一個重點須很注意，即維生素B12缺乏與維生素B9缺乏之症狀相當類似不易區分，因此須請醫師診斷，確定為維生素B9缺乏，才能服用葉酸治療；但是若服用維生素B群就沒有維生素B12缺乏與維生素B9缺乏之區別的問題了。當然，一個人是否維生素B9缺乏，還是請醫師幫忙診斷，較為妥當。

維生素B9過量

維生素B9因過量攝起所引起的毒性(或謂副作用)大部分情況並不明顯，根據研究，每日攝取1000毫克持續1-3週，並未發現副作用(參考文獻 A Zettner et al, Ann Clin Lab Sci, 11(6), p. 516-524, 1981)；而一個男子據報告每日攝取60毫克持續3年，亦未發現副作用。(參考文獻 TW Sheehy, Lancet,301(7793), p. 37, 1973)

葉酸攝取過量主要的問題之一，在於過量攝取葉酸會掩蓋(mask)維生素B12缺乏的問題，特別對老人中約有10%的比例的老人，對維生素B12的消化吸收能力較差，若攝取過量的葉酸會掩蓋維生素B12缺乏所引起的貧血問題，導致無法提早發現提早治療維生素B12缺乏的病症，萬一問題持久擴大，可能造成神經系統的永久傷害。(參考文獻 MA Johnson, Nutr Rev, 65(10), p. 451-458, 2007)

葉酸攝取過量的另一個問題，在於過量攝取葉酸可能會加速惡性腫瘤(癌症)的進展，如結腸癌、乳癌、攝護腺癌(參考文獻 BF Cole et al, JAMA, 297, p. 2351-2359, 2007；J Lin et al, Am J Clin Nutr, 87, p. 734-743, 2008；VL Stevens et al, Am J Epidemiol, 163, p. 989-996, 2006)，目前有關過量攝取葉酸與癌症之關聯，研究資料仍然很有限，不過近來的研究，仍值得正視，當作警訊，勿常常過量攝取葉酸。

如前述，過量攝取維生素B9，仍有其問題存在，但每日攝取上限(upper limit，簡稱UL)究竟應多少才算安全，於此提出美國國家學術院(National Academies)的國家醫學院(Institute of Medicine，簡稱IOM)所彙整的資料作為參考，網址為http://www.nap.edu/，點選「Food & Nutrition」，再點選「Nutrition - Dietary Reference Intakes」，再點選「Dietary Reference Intakes：The Essential Guide to Nutrient Requirements」，最後再點選「Folate」，即得數據及其說明資料。其中有關每日攝取上限的資料，簡示如下

葉酸衍生物(folates)的每日攝取上限

懷孕及哺乳期

年齡 1-3歲 4-8歲 9-13歲 14-18歲 19歲以上 18歲以下 19歲以上

UL(毫克) 300 400 600 800 1000 800 1000

但每日服用營養補充品(supplements)合成葉酸的攝取上限究竟應多少，本文作者假設每人多少會自食物中攝取約20%葉酸衍生物的攝取上限量，扣掉後，再換算成葉酸攝取量(1微克葉酸衍生物 = 0.6微克合成葉酸)，大約計算重新整理資料如下

合成葉酸(folic acid)的每日攝取上限

懷孕及哺乳期

年齡 1-3歲 4-8歲 9-13歲 14-18歲 19歲以上 18歲以下 19歲以上

UL(毫克) 150 200 300 400 500 400 500

維生素B9與藥物或其它物質之交互作用

以下列舉數項與維生素B9產生交互作用(interactions)之例子，提供參考

(1)酒精：由於酒精會使folates的腸肝循環發生障礙，據稱係酒精使肝臟、小腸吸收能力降低之故，導致folates隨尿液及糞便排泄增加，最終導致維生素B9缺乏。

(2)胺甲喋呤：胺甲喋呤(methotrexate，簡稱MTX)為治療類風濕性關節炎的藥劑，會抑制二氫葉酸還原脢(DHFR)的功能，使生成具有生物活性的THF發生障礙，最終導致維生素B9缺乏的症狀；據研究同時攝取較低量的MTX、較高量的葉酸，可改善服用MTX的副作用。(參考文獻 Z Ortiz et al, J Rheumatol, 25(1), p. 36-43, 1998)

(3) 抗痙攣藥劑：據研究葉酸會抑制抗痙攣藥劑(anticonvulsant，如phenytoin、phenobarbitone、carbamazepine等)的藥效，但也有些研究卻證明不會，本文作者認為或許與個人體質有關。(參考文獻 F Inoue et al, Can J Hosp Pharm, 39, p. 16, 1986；RS Brown et al, Oral Surg Oral Med Oral Pathol, 71(5), p. 565-568, 1991) 若有服用抗痙攣藥劑，建議每日葉酸攝取量儘量不要超過1毫克。(參考文獻 DP Lewis et al, Ann Pharmacother, 32(10), p. 1087-1095, 1998)

(4)避孕藥：有的研究，認為避孕藥會影響維生素B9的代謝，有的研究，認為不會，尚無一致結論。

(5)鋅：有的研究，認為葉酸會影響礦物質鋅的吸收，有的研究，認為不會，尚無一致結論。

行政院衛生署建議之每日維生素B9攝取量

行政院衛生署食品藥物管理局建議之每日維生素B9攝取量(mmg/d) http://www.fda.gov.tw/content.aspx?site_content_sn=285

年齡別	微克
0 ~ 6個月	70
7個月 ~ 1歲	85
1 ~ 3歲	170
4 ~ 6歲	200
7 ~ 9歲	250
10 ~ 12歲	300
13 ~ 15歲	400
16 ~ 18歲	400
19 ~ 歲	400

懷孕期，應再增加攝取200微克；哺乳期，則應再增加攝取100微克

維生素B9之食物來源

於此列舉數項常見食物每百克食用部分之葉酸含量(mg/ 100g )，資料擷取自美國農業部的食物與營養資訊中心(Food and Nutrition Information Center)所收集食物之營養組成的資料。進入搜尋資料的網址的方式，則請先進入食物與營養資訊中心之網址http://fnic.nal.usda.gov/nal_display/index.php?info_center=4&tax_level=1&tax_subject=242，再點選「Food Composition」，再點選「USDA Nutrient Data Laboratory」，再點選「Online Searchable database of foods」，即進入搜尋網頁，輸入關鍵字，即可開始查詢。

蛋：42mg。蛋黃：146mg。蛋白：4mg。低脂牛奶：5mg。低脂優酪乳：7mg。

低脂乳酪：12mg。豬肝：212mg。瘦肉：0mg。雞胸瘦肉：4mg。

瘦牛肉：13mg。黃豆：165mg。豆芽菜：61mg。花生：50mg。

杏仁果(烘烤)：53mg。甘薯：11mg。馬鈴薯：16mg。蘋果(不含皮)：0mg。

柳丁：30mg。橘子：16mg。葡萄：2mg。葡萄柚：10mg。西瓜：3mg。

奇異果：34mg。香蕉：20mg。菠菜：194mg。花椰菜：63mg。花菜：57mg。

洋蔥：19mg。茄子：22mg。白籮蔔：25mg。紅蘿蔔：19mg。蘆筍：52mg。

概略總結(SUMMARY)

1. 由於維生素B9在食物烹飪過程容易損壞，生食新鮮蔬菜水果，不失為明智的選擇。偶而適時適量服用含葉酸的維生素B群，不失為良好的保健方法。

2. 對某些老人，可能對維生素B9的消化吸收能力差，適時適量服用含葉酸的維生素B群，不失為良好的保健方法。

3. 避免酗酒，以防維生素B9缺乏症。

4. 對成人而言，服用營養品人工合成葉酸，每日儘量不要超過500微克。

5. 對於預備要懷孕的婦女，懷孕前就應開始攝取葉酸，以避免胎兒過輕或有神經管缺損的問題。

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