維生素B9(Vitamin B9，或維它命B9)，非指單一化合物，而是指葉酸(folic acid或filicin)及其衍生物(derivatives)。葉酸的分子構造，主要由三個部分組成，如下圖所示，左邊為帶有甲基(-CH3)、酮基(-C=O)、與胺基(-NH2)的蝶啶(pteridine)，中間為對胺基苯甲酸(或稱安息酸，para-amino-benzoic acid)，右邊為麩胺酸(glutamic acid)
COOH
½
CH2
) ( ½
N N ( ) CH2
¤¤ \ ¤ \\ ) ( ½
H2N ¾ C C C ( C == C O ) CH2
½ ║ ½ ) ¤ \ ║ ( ½
H ¾ N C C ¾ CH2 ¾ N¾C C¾C ¾ N ¾ CH
\ ¤ \ ¤¤ ( ½ \\ ¤¤ ) ½ ½
C N ) H C ¾ C ( H COOH
║ ( )
O ) (
蝶啶 對胺基苯甲酸 麩胺酸
葉酸的化學結構，因此可簡化表示如下
(蝶啶) ¾(對胺基苯甲酸) ¾(麩胺酸)
有時候，左邊的蝶啶與中間的對胺基苯甲酸會被合起來一起稱作蝶醯(pteroyl)，因此只含一個麩胺酸的葉酸又可被稱作蝶醯單麩胺酸(pteroylmonoglutamic acid)；當葉酸帶有2-6個的麩胺酸，此時葉酸可被稱作「蝶醯多麩胺酸」(pteroylpolyglutamic acid，簡稱PGA)，舉例來說，帶有3個麩胺酸的葉酸，其簡化之分子結構圖可表示如下
(蝶啶) ¾(對胺基苯甲酸) ¾(麩胺酸) ¾(麩胺酸) ¾(麩胺酸)
或 (蝶醯) ¾(麩胺酸) ¾(麩胺酸) ¾(麩胺酸)
假使葉酸分子中帶有n個麩胺酸，那麼其簡化之分子結構圖則可表示如下
(蝶啶) ¾(對胺基苯甲酸) ¾(麩胺酸)n
或 (蝶醯) ¾(麩胺酸)n
當葉酸進入生物體後，會自然形成較穩定的葉酸鹽類(folate)，圖示如下
(蝶醯) ¾NH¾CH¾CH2¾CH2¾CH2-COO- M1+
½
COO- M2+
其中，若M1+及M2+同時不為氫離子，而是其它的正離子(如Na+、K+等)或正離子團(如NH4+等)，那麼就是葉酸鹽類了。僅含一個麩胺酸鹽(glutamate)的葉酸鹽之化學結構，則可簡化表示如下
(蝶啶) ¾(對胺基苯甲酸) ¾(麩胺酸鹽)
或 (蝶醯) ¾(麩胺酸鹽)
通常，在自然食物中，葉酸鹽常帶會有2-6個的麩胺酸鹽，此時葉酸鹽可被稱作「蝶醯多麩胺酸鹽」(pteroylpolyglutamate)，舉例來說，帶有3個麩胺酸鹽的葉酸鹽，其簡化之分子結構圖可表示如下
(蝶啶) ¾(對胺基苯甲酸) ¾(麩胺酸鹽) ¾(麩胺酸鹽) ¾(麩胺酸鹽)
或 (蝶醯) ¾(麩胺酸鹽) ¾(麩胺酸鹽) ¾(麩胺酸鹽)
帶有3個麩胺酸鹽的葉酸鹽，其化學結構，可較清楚的圖示如下
O ( O (
║ ) ║ )
(蝶醯) ¾NH¾C¾(CH2)3¾C¾NH¾C¾(CH2)3¾C¾NH¾C¾(CH2)3¾COO-
½ ( ½ ( ½
COO- ) COO- ) COO-
( (
1個麩胺酸鹽 ) 1個麩胺酸鹽 ) 1個麩胺酸鹽
假使葉酸鹽分子中帶有n個麩胺酸鹽，那麼其簡化之分子結構圖則可表示如下
(蝶啶) ¾(對胺基苯甲酸) ¾(麩胺酸鹽)n
或 (蝶醯) ¾(麩胺酸鹽)n
葉酸之還原衍生物：二氫葉酸及四氫葉酸
葉酸或葉酸鹽，可經由二氫葉酸還原脢(dihydrofolate reductase，簡稱DHFR，酵素代號EC No. 1.5.1 .3)的催化下，進行還原作用，若在蝶啶的環鏈上加成上兩個氫原子，則可形成二氫葉酸(dihydrofolic acid)，或二氫葉酸鹽(dihydrofolate，簡稱DHF)，若在蝶啶的環鏈上加成上四個氫原子，則可形成四氫葉酸(tetrahydrofolic acid)，或四氫葉酸鹽(tetrahydrofolate，簡稱THF)。
如前述，葉酸鹽經DHFR作用，加上兩個氫原子，會形成DHF(二氫葉酸鹽)，其反應式及DHF化學結構分別簡示如下
DHFR
folate + NADH + H+ D DHF + NAD+
或 DHFR
folate + NADPH + H+ D DHF + NADP+
H
½
N N
¤¤ \ ¤ \
H2N¾ C C C ¾H
½ ║ ½
H ¾ N C C ¾ CH2 ¾ (對胺基苯甲酸) ¾ (麩胺酸鹽)
\ ¤ \ ¤¤
C N
║
O
二氫葉酸鹽再經DHFR作用，再加上兩個氫原子，則會形成THF(四氫葉酸鹽)，其反應式及THF化學結構分別簡示如下
DHFR
DHF + NADH + H+ D THF + NAD+
或 DHFR
DHF + NADPH + H+ D THF + NADP+
H
½
N N
¤¤ \ ¤ \
H2N ¾ C C C ¾H
½ ║ ½
H ¾ N C C ¾ CH2 ¾ (對胺基苯甲酸) ¾ (麩胺酸鹽)
\ ¤ \ ¤ \
C N H
║ ½
O H
四氫葉酸鹽及其單碳代謝衍生物
葉酸，在人體內並無生物活性，其衍生物二氫葉酸及四氫葉酸才具有生物活性，而以四氫葉酸(或四氫葉酸鹽)最為重要，可以說四氫葉酸鹽(THF)及其衍生物的生理功能就是維生素B9的生理功能，亦不為過。四氫葉酸鹽及其衍生物可利用單碳代謝(one carbon metabolism)之反應方式，彼此可以相互轉換。[所謂「單碳代謝」，白話簡單地說，就是含一個碳原子(即單碳)的碳基團(如甲基-CH3、甲氧基-OCH3、羥甲基-CH2OH、亞甲基¾CH2¾、次甲基¾CH==、亞胺甲基¾CH==NH、醛基-CHO等)能在分子間移轉的反應] 四氫葉酸鹽及其衍生物作為單碳基團(one carbon unit)的供應者或傳遞者的角色，其作用位置主要在蝶啶的第5及第10個氮原子上，主要的四氫葉酸鹽及其衍生物相互轉換反應路徑(pathway)圖(有關更詳細反應路徑，包括其所利用的酵素，請自行參考相關資料)，簡單圖示如下
¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾
¯ |
¾ ¾ ¾ ¾> THF D N10-formyl THF |
½ E E |
N5-methyl THF ß N5,10-methylene THF D N5,10-methenyl THF ¾ ¾
E
N5-formimino THF
N5-methyl THF(N5-甲基四氫葉酸鹽)的化學結構，簡單表示如下
H
½
N N
¤¤ \ ¤ 8 \
H2N ¾ C C 7 C ¾H
½ ║ ½
H ¾ N C 6 C ¾ CH2 ¾ (對胺基苯甲酸) ¾ (麩胺酸鹽)
\ ¤ \ 5 ¤ \
C N H
║ ½
O CH3
N10-formyl THF(N10-醛基四氫葉酸鹽)的化學結構，簡單表示如下
H
½
N N
¤¤ \ ¤ 8 \
H2N ¾ C C 7C ¾H C == C O
½ ║ ½ 9 10 ¤ \ ║
H ¾ N C 6C ¾ CH2 ¾ N¾ C C¾ C ¾ (麩胺酸鹽)
\ ¤ \ 5 ¤ \ ½ \\ ¤¤
C N H C C ¾ C
║ ½ ¤ \\
O H H O
至於其它THF衍生物的化學結構，如N5,10-methylene THF(N5,10-亞甲基四氫葉酸鹽)、N5,10-methenyl THF(N5,10-次甲基四氫葉酸鹽)、及N5-formimino THF(N5-亞胺甲基四氫葉酸鹽)，有興趣的讀者，請自行參考相關資料，在網路上或書籍中皆容易查到。
維生素B9之生理功能
維生素B9(葉酸及葉酸衍生物)中，葉酸衍生物(folic acid derivatives，或有時泛稱為folates)二氫葉酸及四氫葉酸才具有生物活性，而以四氫葉酸(或四氫葉酸鹽)最為重要，可以說四氫葉酸鹽(THF)及其衍生物的生理功能就是維生素B9的生理功能，亦不為過。(參考文獻 J B McNeil et al, Genetics, 142(2), p. 371-381, 1996)在人體內，THF是一個非常重要的輔助酵素因子(cofactor)，參與多種重要代謝反應，THF所參與的重要代謝反應，於此僅約略列舉數項如下，有興趣者，則請自行參考其它更詳細的資料
(1)參與DNA合成
DNA主要由四種磷酸物所聚合而成，即去氧腺核苷二磷酸(dADP)、去氧鳥糞核苷三磷酸(dGTP)、去氧胸腺核苷三磷酸(dTTP)、及去氧胞核苷三磷酸(dCTP)四種，簡單圖示如下
dGTP
â
dUDP à dUMP à dTMP à dTDP à dTTP à DNA ß dADP
á
dCTP
維生素B9，葉酸衍生物之一，N5,10-methylene THF，主要參與dUMP(去氧尿核苷單磷酸，或deoxyuridine monophosphate)轉化為dTMP(去氧胸腺核苷單磷酸，或thymidine monophosphate)之反應，在胸腺核苷酸鹽合成脢(thymidylate synthase，簡稱TS)的催化下，N5,10-methylene THF可移轉甲基給dUMP，而形成dTMP，其反應簡示如下
TS
N5,10-methylene THF + dUMP à DHF + dTMP
一個人若缺乏維生素B9，於是無法進行DNA合成及修補，則細胞無以分裂增殖。因此易產生早產、新生兒體重不足、兒童成長遲緩、或大人加速老化等問題。
當DNA合成發生障礙時，紅血球的細胞核中的DNA合成速度減緩，所以細胞分裂速度減緩，導致紅血球生成數目減少，然在細胞質(由細胞液與細胞器所組成)內的RNA合成並不受影響，而細胞器的功能亦屬正常，紅血球無法分裂，卻一味長大，導致細胞質部分脹大、而細胞核幼小的現象，此時即產生紅血球體積異常變大、但紅血球數目變少的貧血症狀，此種貧血症狀，稱之為巨胚紅血球性貧血(megaloblastic anemia)。因此一個人若缺乏維生素B9，易罹患巨胚紅血球性貧血的病症。
(2)胺基酸相互轉換(amino acid interconversions)
**絲胺酸(serine)與甘胺酸(glycine)相互轉換
在絲胺酸羥基甲基轉移脢(serine hydroxymethyltransferase，簡稱SHMT)的催化下，絲胺酸可轉化成甘胺酸，而在甘胺酸羥基甲基轉移脢(glycine hydroxymethyltransferase，簡稱GHMT)的催化下，甘胺酸可轉化成絲胺酸，其反應簡單表示如下
SHMT
serine + THF D glycine + N5,10-methylene THF + H2O
GHMT
**將高半胱胺酸(homocysteine)轉化成甲硫胺酸(methionine)
在甲硫胺酸脢(methionine synthase)及維生素B12等酵素的催化下，可將高半胱胺酸轉化成甲硫胺酸，其反應簡單表示如下
homocystein + N5-methyl THF à methionine + THF
高半胱胺酸在血液中濃度過高會刺激血管平滑肌增生，使血管通道縮小，且易導致動脈硬化，從而容易引起心血管病變，如心肌梗塞、腦中風等。因此，倘維生素B9攝取不足，導致缺乏N5-methyl THF，則會使血液中高半胱胺酸濃度過高，而對心血管健康甚為不利。
(3)參與IMP的合成
亞黃嘌呤核苷酸(inosine monophosphate，簡稱IMP)，可轉化為單磷酸鳥嘌呤核苷酸(gaunosine monophophate，簡稱GMP)或腺嘌呤核苷酸(adenosine monophosphate，簡稱AMP)，接著GMP可分解形成鳥糞嘌呤(guanine，簡稱G)，而AMP可分解形成腺嘌呤(adenine，簡稱A)，其反應式簡示如下
AMP + PPi D adenine + PRPP
GMP + PPi D guanine + PRPP
其中PPi為雙磷酸鹽(diphosphate)，PRPP為5-磷酸核糖-1-焦磷酸(5-phosphoribosyl-1-pyrophosphate)。(請參考本部落格貼文「漫談蛋白質食物應適當攝取，以預防痛風與尿酸結石(四之二)」)於此於是可知，IMP可以生成嘌呤(purines，或稱普林)，即鳥糞嘌呤與腺嘌呤。
PRPP為合成IMP的起始原料。PRPP可由葡萄糖經一連串代謝反應而生成，首先葡萄糖先經磷酸化產生葡萄糖6-磷酸(glucose 6-phosphate)，再經磷酸五碳糖反應途徑(pentose phosphate pathway)可產生5-磷酸核糖(ribose 5-phosphate，簡稱R5-P)，透過磷酸核糖雙磷酸脢(ribose-phosphate diphosphokinase，酵素代號為EC 2.7.6 .1)的催化下，可將R5-P轉化為PRPP，其反應式簡示如下
EC 2.7.6 .1
R5-P + ATP à PRPP + AMP
IMP的合成，係由PRPP為起始原料，歷經10個反應步驟而生成IMP，其整個反應途徑簡單圖示如下
PRPPàPRAàGARàFGARàFGAMàAIRàCAIRàSAICAIRàAICARàFAICARàIMP
維生素B9，N10-formyl THF，主要參與以上IMP合成反應中的第3及第9步驟，即GAR(glycinamide ribonudeotide)轉化為FGAR(formylglycinamide ribonudeotide)及AICAR(aminoimidazole carboxamide ribonucleoside) 轉化為FAICAR(formaminoimidazole carboxamide ribonucleoside，反應式簡示如下
GAR + N10-formyl THF D FGAR + THF
AICAR + N10-formyl THF D FAICAR + THF
因此，人體若缺乏維生素B9，IMP合成會發生障礙，便無法順利生成DNA、RNA所需的成分鳥糞嘌呤及腺嘌呤，影響細胞分裂增殖，容易造成成長遲緩及加速老化的問題。(請參考本部落格貼文「漫談蛋白質食物應適當攝取，以預防痛風與尿酸結石(四之一)」)
從以上簡述，維生素B9的影響主要在RNA、DNA基因的生成上，也應可約略瞭解維生素B9對人體生理功能的重要性了，至於其它的代謝反應，請讀者自行參考相關資料。
維生素B9之發現歷程
西元1931年，英國醫學家Wills Lucy利用肝臟萃取物(liver extract)及酵母醬(Marmite，酵母萃取物)成功緩解懷孕婦女巨胚紅血球性貧血的症狀，她認為一定有一種治療劑(curative agent)在裡面，她甚至猜測可能是一種維生素B的東西。(參考文獻 L Wills et al, Indian J Med Res, 17, 777-792, 1930；L Wills et al, British Med J, 1, 1059-1064, 1931) 西元1938年，WC Langston等人，利用人工控制餵食猴子的方法，並且食物中未含何維生素B，先讓猴子產生巨胚紅血球性貧血症狀，然後再給予當時已發現的維生素B如維生素B1(thiamin chloride)、維生素B2(riboflavin) 、維生素B3(nicotinic acid)、維生素B6進行治療，但仍得不到療效，因此他們認為巨胚紅血球性貧血並非由維生素B所引起，而是一種人類尚未得知的維生素，他們先暫取名為維生素M。(參考文獻 WC Langston et al, J Exp Med, 68(6), p. 923-940, 1938) 西元1940年，Snell等人利用控制培養乾酪乳酸桿菌(Lactobacillus casei)的方法，發現一種未知的成長因子，他們將之取名為「norite eluate factor」。(參考文獻 EE Snell et al, J Bacteriol, 39(3), p.273-285, 1940) 同年，西元1940年，Hogan等人利用人工控制餵食雞隻的方法，先讓雞隻產生巨胚紅血球性貧血症狀，再添加當時已知的維生素進行餵食治療，如維生素A、B1、B2、D、E、K，但都無法治癒貧血症狀，但豬肝酒精萃取物卻可緩解貧血的症狀，因此他們認為有一種人類尚未瞭解的維生素B存在可治癒巨胚紅血球性貧血，他們將之取名為維生素Bc，其中c代表chicks，表示維生素Bc為對雞隻很重要的一種維生素B。(參考文獻 AG Hogan et al, J Biol Chem, 132, p. 507-517, 1940) 西元1941年，Mitchell等人從4噸重的菠菜中萃取出一種很純的酸性物質，並取名為「葉酸」(folic acid，源自拉丁文folium – leaf)，作用就像維生素一樣，他們的實驗證明對乳酸菌Streptococcus lactis R是一個重要的成長因子(growth factor)，因此他們宣稱「葉酸」萃取物應是一種維生素。(參考文獻 HK Mitchell et al, J Am Chem Soc, 63(8), p. 2284-2284, 1941) 自此，究竟「norite eluate factor」、「維生素Bc」、「葉酸」三者是否同為一物，則持續爭論無法獲得一致結論，筆者認為應與維生素B9的衍生物較為繁複有關，因此發現維生素B9的過程就較為坎苛。 西元1943年，Pfiffner等人首先自肝臟萃取物中取得維生素Bc的結晶物。(參考文獻 J J Pfiffner et al, Science, 97(2522), p. 404-405, 1943) 西元1946年，Angier等人自肝臟萃取物中取得一種乾酪乳酸桿菌(Lactobacillus casei)的成長因子，後人常簡稱為L casei factor，其生物功能類似維生素Bc，他們分析出的化學結構為蝶醯麩胺酸(pteroylglutamic acid，簡稱PGA)，在維生素B9發現歷史過程中，實屬一大突破。(參考文獻 RB Angier et al, Science, 103(2683), p. 667-669, 1946) 西元1948年，Gordon等人首先合成出一種酫基蝶醯麩胺酸，比起葉酸，其生物活性非常高。(參考文獻 M Gordon et al, J Am Chem Soc, 70(2), 878-879, 1948) 西元1951年，美國德州大學W Shive教授的研究團隊發現一種不同於亞葉酸(folinic acid，亦屬葉酸衍生物)但又極類似於亞葉酸的化合物，且將之命名為folinic acid-SF。(參考文獻 EH Flynn et al, J Am Chem Soc, 73(5), p. 1979-1982, 1951) 同年，西元1951年，不久W Shive教授的研究團隊旋即證明出folinic acid-SF的化學結構即為N5-formyl PGA，並同時製作出N10-formyl PGA，這是繼Angier找出PGA的化學結構後的另一項重大突破。後來，經證實，Gordon等人在1948年所研發的合成方法，其產物事實上即為N10-formyl PGA，並為許多學者採用，用以研究N10-formyl PGA之生化特性。(參考文獻 M May et al, J Am Chem Soc, 73(7), p. 3067-3075, 1951) 自此，便完成了維生素B9基本的發現工作。
維生素B9之基本特性
葉酸(folic acid)，為黃橘色結晶粉末，熔點約為攝氏250度，溶於弱酸性及弱鹼性溶液中，微溶於中性水中及甲醇中，難溶於有機溶劑中；葉酸在酸性溶液中受熱，極易損壞，也易受光或紫外光照射而損壞。
維生素B9經烹飪過程，頗容易流失，例如牛肉，用水煮，約流失41%，若用炒的，則約流失50%。(參考文獻 FM Aramouni et al, J Food Qual, 14(5), p. 357-365, 1991)
維生素B9之消化、吸收、及排泄
維生素B9在天然食物中，大都以葉酸衍生物(folic acid derivatives，亦可稱作folates)的型式存在，且以蝶醯多麩胺酸鹽(pteroylpolyglutamates)佔大部分，葉酸(folic acid)含量甚低。
在g-glutamylhydrolase(通常稱作folate conjugase)的酵素催化下，在小腸內，蝶醯多麩胺酸鹽可被水解為蝶醯單麩胺酸鹽(pteroylmonoglutamates)，只有單麩胺酸鹽的葉酸衍生物才能被小腸吸收。在小腸內，在DHFR的催化下，單麩胺酸鹽的葉酸衍生物，亦可進一步被轉化為DHF或THF，再由小腸吸收。小腸所吸收的葉酸衍生物，透過血液被送至肝臟。但若小腸所吸收的單麩胺酸鹽的葉酸衍生物為N5-methyl THF，則N5-methyl THF可不必被送至肝臟，而可直接被送至全身各處的組織細胞，進入細胞為細胞所用。
在血液中，維生素B9大都以N5-甲基四氫葉酸鹽(N5-methyl THF)與蛋白質接合的型式，傳送至全身各處的組織細胞。在血液中，約有60~70%的葉酸衍生物都會與低親和力(low affinity)的蛋白質接合的方式運送，其餘未與蛋白質接合的稱為自由態葉酸衍生物(free folates)，其中所使用的蛋白質有一半以上為白蛋白(albumin，血清中的白蛋白佔總蛋白質的50%以上，主要由肝臟製造，可作為結合蛋白，具有維持滲透壓及運輸藥物、代謝物、毒素、激素之功能)。
在肝臟中，由小腸送來的葉酸衍生物，要用的，就轉化為N5-methyl THF，透過血液循環送至全身各處的組織細胞，不用的，再將小腸送來的單麩胺酸鹽葉酸衍生物，在folylpolyglutamate synthetase酵素的催化下，轉化為葉酸衍生物多麩胺酸鹽，在肝臟儲存起來。
在肝臟內，多餘的葉酸衍生物，可被自發氧化反應切斷C9-N10鍵(參考文獻 GP Lewis et al, Analytical Biochem, 93, p. 91-97, 1979)，形成兩部分，一為蝶啶環 (pterin) 部分，及另一對胺基苯甲基麩胺酸鹽醯胺(para-aminobenzoylglutamate，簡稱pABG)部分，再透過血液，送至腎臟，隨尿液排出；其反應簡單圖示如下
9 ( 10
(蝶啶) ¾CH2 ¾ NH¾(對胺基苯甲酸) ¾(麩胺酸鹽)
)
pterin ( pABG
再透過酵素N-acetyltransferase type 1 (NAT1)的催化下，pABG可轉化為N-acetyl-p- aminobenzoylglutamate(簡稱N-Ac-pABG)。(參考文獻 RF Minchin, Biochem J, 307, p. 1-3, 1995)在人體內，約85%的pABG會轉化為N-Ac-pABG。
在未服用葉酸營養補充品下，排泄的尿液中，成分主要為pterin、N-Ac-pABG，及少部分為pABG，也可能包含有極微量的葉酸衍生物；但若服用葉酸營養補充品的情況下，則尿液中可能會含大量的葉酸衍生物。(參考文獻 MA Caudill et al, J Nutr, 132, p. 2613-2616, 2002) 通常，在未服用葉酸營養補充品的情況下，血液流經腎臟期間，葉酸衍生物可自由通過腎絲球(glomerulus)而不被過濾掉，且可經腎小管(renal tubules)表皮組織再吸收利用，因此葉酸衍生物不太會隨尿液排出，而需分解成pterin、N-Ac-pABG、pABG才能被排出。(參考文獻 CA Goresky et al, J Clin Invest, 42(12), p. 1841-1849, 1963)
自腸道經肝門靜脈及全身各組織隨血液送來的葉酸衍生物，肝臟並非照單全收，而是有相當可觀的部分(considerable amounts)的葉酸衍生物會釋放出來，隨著膽汁，經過膽管、十二指腸，再進入小腸，重新消化吸收，再經肝門靜脈送回至肝臟，周而復始，此即所謂的「腸肝循環」(enterohepatic circulation)，其簡單示意圖表示如下
組織細胞
E
肝門靜脈 à 肝臟 à 膽管
Û Ü
小腸 ß¾¾¾¾¾¾¾¾ 十二指腸
Ü
未吸收者隨糞便排出
根據近年的研究，葉酸衍生物進入腸肝循環，對人體內維持葉酸衍生物(folates)的儲存量甚為重要。(參考文獻 AJA Wright et al, J Nutr, 135(3), p. 619-623, 2005；VE Ohrvik et al, Nutrients, 3, p. 475-490, 2011) 例如酗酒者，由於酒精會使folates的腸肝循環發生障礙，據稱係酒精使肝臟、小腸吸收能力降低之故，致使folates隨尿液及糞便排泄增加，最終導致維生素B9缺乏。(參考文獻 CH Halsted et al, J Nutr, 132(8), p. 2367S-2372S, 2002) 成年人的folates主要儲存於肝臟，約可使用3-5個月，因此除非長期未食用含維生素B9食物的人，才會造成維生素B9缺乏的症狀，亦即須經過相當時間的維生素B9攝取不足，才會顯現維生素B9缺乏的病症。。
Folates亦會隨糞便排出，但由於很難與腸內細菌所合成的folates作區分，因此人體自行吸收的folates究竟有多少隨糞便排出，於是變得很不容易估算。(參考文獻 JF Gregory III et al, J Nutr, 128(11), 1896-1906, 1998)
葉酸(folic acid，或稱pteroylmonoglutamic acid，或稱蝶醯單麩胺酸)雖不具生物活性(biological activity)，但由於葉酸為單麩胺酸物質，因此很容易直接被小腸吸收，並轉化為具生物活性的葉酸衍生物，為人所利用，目前葉酸是所有維生素B9中，其生物利用度(bioavailability，或謂生體可用率)是最高的(參考文獻 VE Ohrvik et al, Nutrients, 3, p. 475-490, 2011)，平均來說，食物中的folates的生物利用度約只有葉酸的一半(50%)。甚至有時候，經過烹飪後，由於folates既溶於水、又怕光、又怕熱，食物中folates的生物利用度竟至降為0%，即表示所有folates皆已損壞而無法利用了。就以補充維生素B9來說，生食新鮮蔬菜水果，不失為明智的選擇，然最有效率的方法，則莫過於直接食用營養補充品葉酸了。
神經管缺損
神經管(neuraltube)係指包覆在腦及脊髓外面的保護構造，而神經管缺損(neural tube defect，簡稱NTD)，則主要係指在懷孕早期，神經管發育過程發生障礙所致的缺損問題。
人類受精卵以有絲分裂成長經5-7天左右，會形成約100個細胞組成的囊胚(blastocyst)在子宮漂浮，再經數天後，囊胚便會在子宮壁著床，略呈圓形的囊胚可分成兩部分，為內部細胞團塊(inner cell mass)、及外表的外圍細胞團塊(outer cell mass)；外圍細胞團塊，會逐漸形成胎盤(placenta)，內部細胞團塊會逐漸形成雙層構造，稱為雙層胚板(bilaminar embryonic disc)，一層外胚葉(epiblast)，另一層為內胚葉(hypoblast)。內胚葉最後會形成卵黃囊，約在第三週左右，而外胚葉則會發育分化成三個胚層，即外胚層(ectoderm)、中胚層(mesoderm)、及內胚層(endoderm)。約在第三週至第八週期間，外胚葉的三個胚層，會逐漸發育成胎兒，其中內胚層會發育分化成呼吸系統、消化系統、肝臟、胰臟、膀胱，中胚層則會發育分化成心臟、腎臟、骨骼、軟骨、肌肉、血球細胞、血管，外胚層細胞則再發育分化為兩層，即神經外胚層(neural ectoderm)與表皮層(ectoderm)，表皮層最後會形成皮膚、指甲、毛髮等構造，神經外胚層則會發育為神經系統。
神經外胚層，剛開始為平板結構，稱作神經板(neural plate)，之後，神經板會彎曲對折，兩端接合閉合，形成中空的神經管(neural tube)。神經管的前端會發育成腦部，其餘則發育為脊髓(spinal cord)及周邊神經。當神經管沒有適切成型，沒有閉合好，就會造成脊椎骨及肌肉無法包裹保護脊髓，此即脊柱分裂(spina bifida)之症狀，亦屬神經管缺損之一種。神經管的形成過程，請自行至Google或Yahoo搜尋，輸入「neural tube formation」，進行圖片搜尋，即可看到許多說明圖。
神經管缺損，大致可以分成兩類，第一類為開放型(open)之神經管缺損，較為常見，另一類為封閉型(close)之神經管缺損。開放型(open)之神經管缺損，包括無腦畸形(anencephaly)、腦澎出(encephaloceles)、(大腦水化症)hydranencephaly、枕腦畸形(iniencephaly)、腦裂畸形(schizencephaly)、及脊柱裂(spina bifida)；第二類為封閉型之神經管缺損，則如脂肪性脊髓脊膜澎出(lipomyelomeningocele)、脂肪性髓膜瘤(lipomeningocele)、脊髓栓系綜合徵(tethered cord syndrome)。
神經管在懷孕過程正常的發育後，腦與脊髓，會有腦脊髓液(cerebrospinal fluid，簡稱CSF)包圍著作為外部撞擊力的緩衝(cushion)，其外再包覆著腦脊髓膜(又稱腦膜，meninges)，腦脊髓膜包含有三層膜，由內而外分別為軟膜(pia meter)、蜘蛛膜(arachnoid)、及硬膜(dura mater)，具有營養提供及保護的功能；其外再接著腦覆蓋著頭顱骨(skull)、脊髓覆蓋著脊椎骨(bones of the spine，或vertebrae)，提供堅固的保護。
神經管的缺損(即神經管不正常發育)，通常在懷孕的第一個月就發生了，問題是懷孕的第一個月恐怕仍有許多婦女甚至都還不知道自己已懷孕了呢，因此只要婦女知道自己懷孕後，幾乎無法再做預防的工作，只能接受胎兒有或無神經管缺損的事實。
根據研究文獻，且目前已為大家廣泛接受的事實，就是懷孕婦女在懷孕前及懷孕數週內，服用足量的葉酸，確實可以降低神經管缺損的機率。(參考文獻 RJ Berry et al, N Engl J Med, 341(20), p. 1485-1491, 1999；HV Toriello, Genet Med, 13(6), p. 593-596, 2011) 對於預備要懷孕的婦女，最為大家所接受的葉酸攝取量為每日400微克(即0.4毫克)。須注意的是，對於預備要懷孕的婦女，有行房(sexual activity)之日起，最好就開始服用葉酸，因很難確定那一次行房能受孕成功之故。(參考文獻 DB Shurtleff, Cerebrospinal Fluid Research, 1(1), p. 5-8) 至於為何預備懷孕婦女服用葉酸可以降低胎兒罹患神經管缺損的機率，目前(2011年11月)原因則仍不明朗。
近來，美國康乃爾大學的研究團隊，發表神經管缺損與SHMT1的基因有關，當遺傳的SHMT1基因非正常時，就會顯現神經管缺損的症狀，而且SHMT1基因具單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphism，簡稱SNP)的特性，係指單核苷酸(即A、G、C、T)的替換而引起基因特性的改變。SHMT1基因特性的改變，主要是會影響絲胺酸羥基甲基轉移脢(serine hydroxymethyltransferase，簡稱SHMT，請參考本文前述之「維生素B9之生理功能」)的催化功能，即其生物活性的高低，且SHMT與神經管缺損密切相關。(參考文獻 SG Heil et al, Mol Genet Metab, 73(2), p. 164-172, 2001；AE Beaudin et al, Am J Clin Nutr, 93(4), p. 789-798, 2011)
SHMT1基因具單核苷酸多態性，表示小孩的SHMT1基因不見得會與父母的相同，因小孩的SHMT1基因可能因單核苷酸(即A、G、C、T)的替換而發生基因特性的改變，根據研究，超過90%神經管缺損(NTD)的患者，幾乎皆無家族病史。因此莫因無NTD的家族病史就掉以輕心，只要準備懷孕的婦女都應儘可能服用葉酸，以降低罹患NTD的風險。
維生素B9缺乏
維生素B9缺乏是一種易於發生的一種維生素缺乏症，在缺乏初期，症狀相當不明顯，可能有易累、易怒、沒胃口之症狀，長期缺乏，則可能導致貧血、生長遲緩、動脈硬化、胎兒體重過輕、胎兒神經管缺損等症狀。
基本上，維生素B9缺乏之症狀，只須服用葉酸就可痊癒，然有一個重點須很注意，即維生素B12缺乏與維生素B9缺乏之症狀相當類似不易區分，因此 須請 醫師診斷，確定為維生素B9缺乏，才能服用葉酸治療；但是若服用維生素B群就沒有維生素B12缺乏與維生素B9缺乏之區別的問題了。當然，一個人是否維生素B9缺乏，還是請醫師幫忙診斷，較為妥當。
維生素B9過量
維生素B9因過量攝起所引起的毒性(或謂副作用)大部分情況並不明顯，根據研究，每日攝取1000毫克持續1-3週，並未發現副作用(參考文獻 A Zettner et al, Ann Clin Lab Sci, 11(6), p. 516-524, 1981)；而一個男子據報告每日攝取60毫克持續3年，亦未發現副作用。(參考文獻 TW Sheehy, Lancet,301(7793), p. 37, 1973)
葉酸攝取過量主要的問題之一，在於過量攝取葉酸會掩蓋(mask)維生素B12缺乏的問題，特別對老人中約有10%的比例的老人，對維生素B12的消化吸收能力較差，若攝取過量的葉酸會掩蓋維生素B12缺乏所引起的貧血問題，導致無法提早發現提早治療維生素B12缺乏的病症，萬一問題持久擴大，可能造成神經系統的永久傷害。(參考文獻 MA Johnson, Nutr Rev, 65(10), p. 451-458, 2007)
葉酸攝取過量的另一個問題，在於過量攝取葉酸可能會加速惡性腫瘤(癌症)的進展，如結腸癌、乳癌、攝護腺癌(參考文獻 BF Cole et al, JAMA, 297, p. 2351-2359, 2007；J Lin et al, Am J Clin Nutr, 87, p. 734-743, 2008；VL Stevens et al, Am J Epidemiol, 163, p. 989-996, 2006)，目前有關過量攝取葉酸與癌症之關聯，研究資料仍然很有限，不過近來的研究，仍值得正視，當作警訊，勿常常過量攝取葉酸。
如前述，過量攝取維生素B9，仍有其問題存在，但每日攝取上限(upper limit，簡稱UL)究竟應多少才算安全，於此提出美國國家學術院(National Academies)的國家醫學院(Institute of Medicine，簡稱IOM)所彙整的資料作為參考，網址為http://www.nap.edu/，點選「Food & Nutrition」，再點選「Nutrition - Dietary Reference Intakes」，再點選「Dietary Reference Intakes：The Essential Guide to Nutrient Requirements」，最後再點選「Folate」，即得數據及其說明資料。其中有關每日攝取上限的資料，簡示如下
葉酸衍生物(folates)的每日攝取上限
懷孕及哺乳期
年齡 1-3歲 4-8歲 9-13歲 14-18歲 19歲以上 18歲以下 19歲以上
UL(毫克) 300 400 600 800 1000 800 1000
但每日服用營養補充品(supplements)合成葉酸的攝取上限究竟應多少，本文作者假設每人多少會自食物中攝取約20%葉酸衍生物的攝取上限量，扣掉後，再換算成葉酸攝取量(1微克葉酸衍生物 = 0.6微克合成葉酸)，大約計算重新整理資料如下
合成葉酸(folic acid)的每日攝取上限
懷孕及哺乳期
年齡 1-3歲 4-8歲 9-13歲 14-18歲 19歲以上 18歲以下 19歲以上
UL(毫克) 150 200 300 400 500 400 500
維生素B9與藥物或其它物質之交互作用
以下列舉數項與維生素B9產生交互作用(interactions)之例子，提供參考
(1)酒精：由於酒精會使folates的腸肝循環發生障礙，據稱係酒精使肝臟、小腸吸收能力降低之故，導致folates隨尿液及糞便排泄增加，最終導致維生素B9缺乏。
(2)胺甲喋呤：胺甲喋呤(methotrexate，簡稱MTX)為治療類風濕性關節炎的藥劑，會抑制二氫葉酸還原脢(DHFR)的功能，使生成具有生物活性的THF發生障礙，最終導致維生素B9缺乏的症狀；據研究同時攝取較低量的MTX、較高量的葉酸，可改善服用MTX的副作用。(參考文獻 Z Ortiz et al, J Rheumatol, 25(1), p. 36-43, 1998)
(3) 抗痙攣藥劑：據研究葉酸會抑制抗痙攣藥劑(anticonvulsant，如phenytoin、phenobarbitone、carbamazepine等)的藥效，但也有些研究卻證明不會，本文作者認為或許與個人體質有關。(參考文獻 F Inoue et al, Can J Hosp Pharm, 39, p. 16, 1986；RS Brown et al, Oral Surg Oral Med Oral Pathol, 71(5), p. 565-568, 1991) 若有服用抗痙攣藥劑，建議每日葉酸攝取量儘量不要超過1毫克。(參考文獻 DP Lewis et al, Ann Pharmacother, 32(10), p. 1087-1095, 1998)
(4)避孕藥：有的研究，認為避孕藥會影響維生素B9的代謝，有的研究，認為不會，尚無一致結論。
(5)鋅：有的研究，認為葉酸會影響礦物質鋅的吸收，有的研究，認為不會，尚無一致結論。
行政院衛生署建議之每日維生素B9攝取量
行政院衛生署食品藥物管理局建議之每日維生素B9攝取量(mmg/d) http://www.fda.gov.tw/content.aspx?site_content_sn=285
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年齡別 |
微克 |
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0 ~ 6個月 |
70 |
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7個月 ~ 1歲 |
85 |
|
1 ~ 3歲 |
170 |
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4 ~ 6歲 |
200 |
|
7 ~ 9歲 |
250 |
|
10 ~ 12歲 |
300 |
|
13 ~ 15歲 |
400 |
|
16 ~ 18歲 |
400 |
|
19 ~ 歲 |
400 |
懷孕期，應再增加攝取200微克；哺乳期，則應再增加攝取100微克
維生素B9之食物來源
於此列舉數項常見食物每百克食用部分之葉酸含量(mg/ 100g )，資料擷取自美國農業部的食物與營養資訊中心(Food and Nutrition Information Center)所收集食物之營養組成的資料。進入搜尋資料的網址的方式，則請先進入食物與營養資訊中心之網址http://fnic.nal.usda.gov/nal_display/index.php?info_center=4&tax_level=1&tax_subject=242，再點選「Food Composition」，再點選「USDA Nutrient Data Laboratory」，再點選「Online Searchable database of foods」，即進入搜尋網頁，輸入關鍵字，即可開始查詢。
蛋：42mg。蛋黃：146mg。蛋白：4mg。低脂牛奶：5mg。低脂優酪乳：7mg。
低脂乳酪：12mg。豬肝：212mg。瘦肉：0mg。雞胸瘦肉：4mg。
瘦牛肉：13mg。黃豆：165mg。豆芽菜：61mg。花生：50mg。
杏仁果(烘烤)：53mg。甘薯：11mg。馬鈴薯：16mg。蘋果(不含皮)：0mg。
柳丁：30mg。橘子：16mg。葡萄：2mg。葡萄柚：10mg。西瓜：3mg。
奇異果：34mg。香蕉：20mg。菠菜：194mg。花椰菜：63mg。花菜：57mg。
洋蔥：19mg。茄子：22mg。白籮蔔：25mg。紅蘿蔔：19mg。蘆筍：52mg。
概略總結(SUMMARY)
1. 由於維生素B9在食物烹飪過程容易損壞，生食新鮮蔬菜水果，不失為明智的選擇。偶而適時適量服用含葉酸的維生素B群，不失為良好的保健方法。
2. 對某些老人，可能對維生素B9的消化吸收能力差，適時適量服用含葉酸的維生素B群，不失為良好的保健方法。
3. 避免酗酒，以防維生素B9缺乏症。
4. 對成人而言，服用營養品人工合成葉酸，每日儘量不要超過500微克。
5. 對於預備要懷孕的婦女，懷孕前就應開始攝取葉酸，以避免胎兒過輕或有神經管缺損的問題。
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